Ретровирусы

Вирус иммунодефицита человека является представителем обширного семейства ретровирусов. Одни из них – спумавирусы – размножаются, как бы вспенивая зараженную культуру клеток. Другие, подобно вирусу иммунодефицита человека, вызывают медленные инфекции. Но самой многочисленной группой ретровирусов являются онковирусы, то есть такие, которые вызывают злокачественное перерождение зараженной клетки и образование опухоли.

Никакого отношения к стилю "ретро" эти вирусы не имеют. Они названы так потому, что в вирусном генетическом материале закодирован и входит в состав вириона фермент "обратная транскриптаза" (по–английски "reverse transcriptase"), называемый также ревертазой. Ревертазу открыл – после долгих поисков – американец Говард Тёмин в 1970 году и получил за это открытие Нобелевскую премию. Мог и не получить, потому что его собирались даже уволить с работы из–за того, что поиски, мол, слишком затянулись.

Между тем открытие этого фермента означало для биологии, если уж не революцию, то по меньшей мере переворот. С открытием ревертазы молекулярная биология и генетическая инженерия получили мощный и абсолютно незаменимый инструмент для дальнейшего развития. Кроме того, изучение свойств ревертазы и той роли, которую она играет при вирусной инфекции, позволило объяснить механизм опухолевого перерождения (трансформации) клетки, зараженной ретровирусами. А то, что ретровирусы вызывают раковые заболевания, было известно давно.

Первое указание на связь между вирусами и раком было получено еще в 1908 году, когда обнаружили, что здоровых кур можно заразить некоторыми видами лейкемии (рака крови), вводя им фильтраты крови больных лейкемией кур. В 1910 году американец Пейтон Раус установил, что таким же образом можно передавать саркому. Получив у одной из кур раковую опухоль, он профильтровал питательную жидкость с раковыми клетками через бактериальный фильтр, через поры которого не могла проникнуть ни одна, даже самая маленькая клетка, и ввел фильтрат здоровой птице. В результате инъекции у курицы появилась опухоль. Может быть, фильтрат содержал вирусы, которые привели к ее образованию? Раус так и объяснил результаты своего эксперимента, но тогда ему мало кто поверил.

Шли годы, и мало–помалу становилось все очевидней, что вирусы играют важную роль в возникновении раковых заболеваний. Лев Александрович Зильбер сформулировал вирусо–генетическую теорию происхождения опухолей, согласно которой перерождение нормальных клеток в злокачественные обусловлено включением в хромосомы клетки генетического материала вируса. Основным затруднением для этой теории долгое время оставалось то, что многие опухолеродные вирусы содержат РНК, а РНК не может встраиваться в хромосому. Открытие ревертазы и изучение механима ее действия позволило устранить это препятствие.

В общем, вирионы всех ретровирусов и онковирусов в частности устроены по одному плану и выглядят примерно так же, как и вирус иммунодефицита человека. Их генетический материал состоит из двух идентичных молекул РНК. После того как вирус проникает в клетку, ревертаза (в каждом вирионе упаковано с полсотни молекул этого фермента) приступает к копированию вирусной РНК. Конечно, все вирусы умеют копировать свою нуклеиновую кислоту, но ревертаза – фермент особенный и работа, которую она выполняет, уникальна. Ревертаза изготавливает копии вирусных генов в виде двунитевой ДНК, то есть в том виде, в котором находится генетический материал в хромосоме. Скопированные таким образом, вирусные гены получают возможность объединиться с клеточными генами. Четыре точечных разрыва, четыре быстрых сшивки – и вот уже хозяйская ДНК стала чуть–чуть длиннее из–за вставки вирусных генов. В результате этого события, получившего название интеграции, вирусные гены пристраиваются среди клеточных.

Интеграция влечет за собой далеко идущие последствия.

Вирусные гены могут встроиться в любое место любой хромосомы, и нетрудно представить, что такое встраивание способно нарушить слаженную работу клеточных генов. И действительно, внедрение генетического материала вируса вызывает мутации, в результате которых пострадавшие клеточные гены умолкают или начинают производить что–нибудь несуразное и явно не то, что надо клетке. Другие гены, которым в этом месте и в это время положено молчать, вдруг, под влиянием вируса, заявляют о себе в полный голос. Самые драматичные последствия возникают, если в результате внедрения вируса подаст свой голос так называемый онкоген.

Онкогены есть в каждой клетке каждого из нас от рождения. Они обнаружены также у птиц, коров, мышей, крыс, лососевых рыб, лягушек и даже у плодовой мушки дрозофилы. В незараженной клетке онкогены исправно несут службу, подчиняясь клетке и направляя синтез белков, которые выполняют полезную для клетки работу. Роль многих из них заключается в том, чтобы активизировать различные внутриклеточные процессы, придавая им необходимую энергию и динамизм. Но все меняется, когда приходят они! Они – это онковирусы, которые пристраивают свои гены по соседству и берут клеточный онкоген под свой контроль. Разместившись рядом с онкогеном, вйрус вынуждает клетку производить такое огромное количество этого белка, что у той от избытка активности попросту отказывают тормоза, и "летка из нормальной превращается в злокачественную. Генам не все равно, с кем рядом они расположены, и внедрение чужеродного материала дезорганизует их работу и дестабилизирует обстановку внутри клетки.

Онкогены рассеяны среди других клеточных генов, и встраивание онковируса рядом с ними – событие, к счастью, очень редкое. Но многие онковирусы сами содержат онкоген, когда–то похищенный ими из клетки. Эти вирусы, внедрившись среди музыкантов слаженно звучащего оркестра, не просто мешают играть соседям, отчего те начинают отвлекаться и фальшивить, а пытаются исполнить собственную партию, которой в партитуре нет. Они могут встроить свои гены куда угодно, и в результате усиленной работы вирусного онкогена клетка опять–таки превращается в злокачественную.

Одна из самых интригующих особенностей ретровирусов заключается в том, что гены многих из них находятся в наших хромосомах от рождения. Такие ретровирусы получили название "эндогенных" – то есть рожденных изнутри. Генетический материал эндогенных ретровирусов является составной частью генома всех клеток организма у каждого человека. Это неполноценные ретровирусы, потому что без посторонней помощи они не могут образовывать вирусную частицу и, стало быть, заражать соседнюю клетку или другой организм. Словно в компенсацию за свою дефектность, эти вирусы устроились лучше всех. Чтобы успешно размножаться, им вообще не надо покидать ни клетку, в которой они обосновались, ни проникать из одного организма в другой. Десятки миллионов лет они прекрасным образом распространяются между людьми с половыми клетками. И вот вопрос: то ли полноценные ретровирусы являются потомками этих эндогенных ретровирусов, которые стали способны образовывать вирусную частицу и заражать окружающие клетки, то ли, что более вероятно, эндогенные ретровирусы – потомки тех "настоящих" полноценных вирусов, которые когда–то интегрировались в клеточный геном, да так там и остались, став полезной частью хромосомы хозяина и навсегда утратив способность быть вирусами.

Ретровирусы бесспорно вызывают опухоли у различных видов животных. А вызывают ли они рак у человека? По крайней мере одно такое заболевание известно точно – это так называемый Т–клеточный лейкоз взрослых.