Этиология аффективных расстройств

Этиология аффективных расстройств

Существует много различных подходов к этиологии аффективных расстройств. В этом разделе прежде всего обсуждается роль генетических факторов и опыта детских лет в формировании предрасположенности к развитию аффективного расстройства во взрослом периоде жизни. Затем рассматриваются стрессовые факторы, которые могут провоцировать аффективные расстройства. Далее следует обзор психологических и биохимических факторов, через которые предрасполагающие факторы и стрессоры могут привести к развитию аффективных расстройств. Во всех этих аспектах исследователи изучают главным образом депрессивные расстройства, гораздо меньше внимания уделяя мании. По сравнению с большинством других глав данной книги здесь этиологии отводится особенно много места; при этом ставится задача показать, каким образом несколько разных видов исследований можно использовать для разрешения одной и той же клинической проблемы.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Факторы наследственности изучаются главным образом при умеренных и тяжелых случаях аффективного расстройства — в большей степени, чем при более легких случаях (тех, к которым некоторые исследователи применяют термин «невротическая депрессия»). По данным большинства семейных исследований, у родителей, родных братьев и сестер, а также у детей лиц, страдающих тяжелой депрессией, риск возникновения аффективного расстройства равен 10–15 %, тогда как среди населения в целом этот показатель не превышает 1–2 %. Также является общепризнанным фактом, что среди родственников пробандов, больных депрессией, не наблюдается повышенной заболеваемости шизофренией.

Результаты изучения близнецов определенно свидетельствуют о том, что такие высокие показатели в семьях обусловлены в основном генетическими факторами. Так, на основании обзора семи исследований близнецов (Price 1968) было сделано заключение, что при маниакально-депрессивном психозе у монозиготных близнецов, которые воспитывались вместе (97 пар) и раздельно (12 пар), конкордантность составляла соответственно 68 % и 67 %, а у дизиготных близнецов (119 пар) — 23 %. Аналогичные процентные показатели получены и при исследованиях, проведенных в Дании (Bertelsen et al. 1977).

Исследования приемных детей также указывают на генетическую этиологию. Так, Cadoret (1978а) изучил восемь усыновленных (вскоре после рождения) здоровыми супружескими парами детей, у каждого из которых один из биологических родителей страдал аффективным расстройством. У трех из восьми развилось аффективное расстройство — против всего лишь восьми из 118 приемных детей, чьи биологические родители либо страдали другими психическими расстройствами, либо были здоровы. При изучении 29 приемных детей, страдающих биполярным аффективным расстройством, Mendelwicz и Rainer (1977) обнаружили психические расстройства (главным образом, хотя и не исключительно, — аффективные заболевания) у 31 % их биологических родителей против всего лишь 12 % приемных родителей. В Дании Wender et al. (1986) провели исследование приемных детей, ранее лечившихся по поводу большого аффективного расстройства. На материале 71 случая была выявлена значительно повышенная частота подобных расстройств среди биологических родственников, тогда как по отношению к приемной семье подобной картины не наблюдалось (каждая группа родственников сравнивалась с соответствующей группой родственников здоровых приемных детей).

До сих пор не проводилось различие между случаями, при которых наблюдается только депрессия (монополярные расстройства), и случаями с манией в анамнезе (биполярные расстройства). Leonhard et al. (1962) первыми представили данные, доказывающие, что биполярные расстройства чаще встречаются в семьях пробандов с биполярными, чем с монополярными формами заболевания. В дальнейшем эти выводы были подтверждены результатами нескольких исследований (см.: Nurnberger, Gershon 1982 — обзор). Однако указанные исследования, кроме того, продемонстрировали, что монополярные случаи часто встречаются в семьях и «монополярных», и «биполярных» пробандов; похоже, что монополярные расстройства, в отличие от биполярных, не «передаются в столь чистом виде» потомству (см., например, Angst 1966). Bertelsen et al. (1977) сообщили о более высоких показателях конкордантности у пар монозиготных близнецов при биполярных расстройствах по сравнению с монополярными (74 % против 43 %), что также говорит о более сильном генетическом влиянии в случаях биполярных расстройств.

Немногочисленные генетические исследования «невротической депрессии» (они составляют меньшинство в общем объеме подобных работ) выявили повышенные показатели частоты депрессивных расстройств — как невротического, так и других типов — в семьях пробандов. Однако при изучении близнецов были получены сходные показатели конкордантности у монозиготных и дизиготных пар, что следует считать открытием независимо от того, определялась ли конкордантность наличием у второго близнеца также «невротической депрессии» или — при более широкой трактовке — депрессивного расстройства любого вида. Подобные данные наводят на мысль о том, что генетические факторы не являются основной причиной повышенной частоты случаев депрессивных состояний в семьях больных «невротической депрессией» (см.: McGuffin, Katz 1986).

Существуют противоречивые теории относительно типа наследственной передачи, поскольку распределение частоты случаев, наблюдаемых у членов семьи, которые связаны с пробандом различной степенью родства, не соответствует в достаточной мере ни одной из основных генетических моделей. Как показывает большинство семейных исследований депрессивных расстройств, среди пораженных этими заболеваниями преобладают женщины, что дает повод предположить сцепленное с полом наследование, вероятно, доминантного гена, однако с неполной пенетрантностью. В то же время против подобной модели свидетельствует наличие значительного количества сообщений о наследственной передаче от отца к сыну (см., например, Gershon et al. 1975): ведь сыновья должны получать Х-хромосому от матери, так как только отец передает Y-хромосому.

Попытки выявить генетические маркеры для аффективного расстройства не увенчались успехом. Есть сообщения о связи между аффективным расстройством и цветовой слепотой, группой крови Xg и определенными HLA-антигенами, но подтверждений этому нет (см.: Gershon, Bunney 1976; также Nurnberger, Gershon 1982). Недавно для поиска связи между поддающимися идентификации генами и маниакально-депрессивным расстройством у членов больших семей применили методы молекулярной генетики. Исследование родства Old Order Amish[15], проведенное в Северной Америке, навело на мысль о связи с двумя маркерами на коротком плече хромосомы 11, а именно с геном инсулина и клеточным онкогеном Ha-ras-1 (Egeland et al. 1987). Такая позиция интересна тем, что она близка к месту локализации гена, контролирующего энзим тирозин-гидроксилазу, который участвует в синтезе катехоламинов — веществ, вовлеченных в этиологию аффективного расстройства (см.). Однако связь с двумя вышеупомянутыми маркерами не подтверждается результатами, полученными при семейном исследовании, проведенном в Исландии (Hodgkinson et al. 1987), или при изучении трех семей в Северной Америке (Detera-Wadleigh et al. 1987). Исследования такого типа открывают широкие перспективы, но потребуется еще много поработать, прежде чем можно будет объективно оценить общее значение полученных данных. Уже сегодня, однако, современные исследования настойчиво указывают на то, что клиническая картина тяжелого депрессивного расстройства может формироваться как результат действия более чем одного генетического механизма, а это представляется чрезвычайно важным.

При некоторых исследованиях в семьях пробандов с аффективным расстройством выявлена повышенная частота других психических расстройств. Это дало основания предположить, что эти психические расстройства могут быть этиологически связаны с аффективным расстройством — идея, выраженная в названии «болезнь депрессивного спектра». До сих пор эта гипотеза не подтверждена. Helzer и Winokur (1974) сообщили об увеличении распространенности алкоголизма среди родственников страдающих манией пробандов мужского пола, но Morrison (1975) обнаружил наличие такой связи только в тех случаях, когда у пробандов наряду с депрессивным расстройством наблюдался также алкоголизм. Аналогичным образом Winokur et al. (1971) сообщили о повышенной распространенности асоциального расстройства личности («социопатия») среди мужчин — родственников пробандов с депрессивным расстройством, начавшимся до 40-летнего возраста, однако это наблюдение не было подтверждено Gershon et al. (1975).

ТЕЛОСЛОЖЕНИЕ И ЛИЧНОСТЬ

Кречмер выдвинул идею, что люди с пикническим телосложением (коренастые, плотные, с округлыми очертаниями фигуры) особенно склонны к аффективным заболеваниям (Kretschmer 1936). Но в дальнейшем при исследованиях с применением объективных методов измерения не удалось выявить какой-либо устойчивой связи подобного рода (von Zerssen 1976).

Крепелин предположил, что люди с циклотимическим типом личности (т. е. с постоянно повторяющимися в течение длительного времени колебаниями настроения) более склонны к развитию маниакально-депрессивного расстройства (Kraepelin 1921). Впоследствии сообщалось, что такая связь, по-видимому, сильнее выражена при биполярных расстройствах, чем при монополярных (Leonhard et al. 1962). Однако если оценка личности проводилась при отсутствии информации о типе заболевания, то и у биполярных больных не обнаруживали преобладания черт циклотимической личности (Tellenbach 1975).

По-видимому, ни один тип личности не предрасполагает к монополярным депрессивным расстройствам; в частности, при депрессивном расстройстве личности такая связь не прослеживается. Клинический опыт показывает, что в этом отношении наибольшее значение имеют такие особенности личности, как обсессивные черты и готовность к проявлению тревоги. Как предполагается, эти черты важны, поскольку они во многом определяют характер и интенсивность реакции человека на стресс. К сожалению, данные, полученные при изучении личности больных депрессией, зачастую не представляют большой ценности, поскольку исследования проводились в период, когда пациент находился в состоянии депрессии, а в этом случае результаты оценки не могут дать адекватного представления о преморбидной личности.

РАННЕЕ ОКРУЖЕНИЕ

Лишение матери

Психоаналитики утверждают, что лишение материнской любви в детском возрасте вследствие разлуки или утраты матери предрасполагает к депрессивным расстройствам во взрослой жизни. Эпидемиологи попытались выяснить, какую часть в общей численности взрослых, страдающих депрессивным расстройством, составляют лица, пережившие в детстве утрату родителей или разлуку с ними. Практически при всех подобных исследованиях допускались существенные методологические погрешности. Полученные результаты противоречивы; так, при изучении материалов 14 исследований (Paykel 1981) оказалось, что семь из них подтверждают рассматриваемую гипотезу, а семь — нет. Другие исследования продемонстрировали, что смерть одного из родителей ассоциируется не с депрессивными, а с другими возникающими впоследствии у ребенка расстройствами, например с психоневрозом, алкоголизмом, асоциальным расстройством личности (см.: Paykel 1981). Поэтому в настоящее время связь между утратой родителей в детском возрасте и развившимся позднее депрессивным расстройством представляется неопределенной. Если она вообще существует, то является слабой и, по-видимому, неспецифической.

Взаимоотношения с родителями

При обследовании больного депрессией трудно ретроспективно установить, какие взаимоотношения были у него в детстве с родителями; ведь его воспоминания могут быть искажены многими факторами, включая и само депрессивное расстройство. В связи с подобными проблемами сложно прийти к определенным выводам относительно этиологической значимости некоторых особенностей взаимоотношений с родителями, отмеченных в ряде публикаций по данному вопросу. Это касается, в частности, сообщений о том, что пациенты с легкими депрессивными расстройствами (невротическая депрессия) — в отличие от здоровых людей (контрольная группа) или от больных, страдающих тяжелыми депрессивными расстройствами, — обычно вспоминают, что их родители были не столько заботливыми, сколько чрезмерно опекающими (Parker 1979).

ПРЕЦИПИТИРУЮЩИЕ («ПРОЯВЛЯЮЩИЕ») ФАКТОРЫ

Недавние жизненные (стрессовые) события

Согласно повседневным клиническим наблюдениям, депрессивное расстройство часто следует за стрессовыми событиями. Однако прежде чем сделать заключение о том, что стрессовые события являются причиной депрессивных расстройств, развившихся чуть позже, необходимо исключить несколько других возможностей. Во-первых, указанная последовательность во времени может быть не проявлением причинной связи, а результатом случайного совпадения. Во-вторых, связь может быть неспецифической: в течение нескольких недель, предшествующих возникновению некоторых заболеваний других видов, может происходить примерно столько же стрессовых событий. В-третьих, связь может оказаться мнимой; порой больной склонен расценивать события как стрессовые только при ретроспекции, пытаясь найти объяснение своему заболеванию, или же он мог воспринять их как стрессовые, поскольку уже в то время находился в состоянии депрессии.

Предпринимались попытки найти пути к преодолению перечисленных трудностей, разрабатывая соответствующие методики исследований. Для поиска ответа на два первых вопроса — не объясняется ли временная последовательность событий случайным совпадением, а при наличии какой-либо реально существующей связи не является ли такая связь неспецифической — необходимо использовать контрольные группы, надлежащим образом подобранные из состава населения в целом и из числа лиц, страдающих другими заболеваниями. Для решения третьей проблемы — не является ли связь мнимой — требуется применить два других подхода. Первый подход (Brown et al. 1973b) заключается в том, чтобы отделить события, на которые безусловно никоим образом не могло повлиять заболевание (например, потеря работы в связи с ликвидацией всего предприятия), от тех обстоятельств, которые могли бы оказаться вторичными по отношению к нему (например, пациент остался без работы, тогда как больше никто из его сослуживцев не уволен). При реализации второго подхода (Holmes, Rahe 1967) каждому событию с точки зрения его «стрессогенности» приписывается определенная оценка, отражающая общее мнение здоровых людей.

При использовании этих методов была отмечена повышенная частота стрессовых событий на протяжении нескольких месяцев перед началом депрессивного расстройства (Paykel et al. 1969; Brown, Harris 1978). Однако наряду с этим было показано, что избыток подобных событий предшествует также суицидальным попыткам, началу невроза и шизофрении. Для того чтобы оценить относительное значение жизненных событий для каждого из этих состояний, Paykel (1978) применил модифицированную форму эпидемиологических измерений относительного риска. Он обнаружил, что риск развития депрессии в течение полугода после пережитых данным лицом жизненных событий явно угрожающего характера повышается в шесть раз. Риск возникновения шизофрении при подобных условиях возрастает в два-четыре раза, а риск попытки самоубийства — в семь раз. Исследователи, применившие другой способ оценки — «наблюдения последующего периода» (Brown et al. 1973а), — пришли к аналогичным выводам.

Существуют ли какие-то специфические события, которые с большей вероятностью провоцируют именно депрессивное расстройство? Поскольку депрессивные симптомы наблюдаются в рамках нормальной реакции на тяжелую утрату, предполагают, что особое значение может иметь потеря вследствие разлуки или смерти. Однако исследования свидетельствуют о том, что не все лица с депрессивными симптомами сообщают о перенесенной потере. Например, при обзоре одиннадцати исследований (Paykel 1982), где особо подчеркивались недавно имевшие место разлуки, выявилось следующее. В шести из этих исследований страдающие депрессией больше говорили о разлуке, чем представители контрольной группы, что наводило на мысль о некоторой специфичности; однако в пяти других исследованиях больные депрессией не упоминали о значимости разлук. С другой стороны, среди тех, кто пережил события, связанные с потерей, только у 10 % развилось депрессивное расстройство (Paykel 1974). Таким образом, имеющиеся данные пока не указывают на какую-либо выраженную специфичность событий, которые могут вызывать депрессивное расстройство.

Еще меньше определенности в вопросе о том, провоцируется ли жизненными событиями мания. Раньше считалось, что она всецело обусловлена эндогенными причинами. Однако клинический опыт дает основания утверждать, что в некоторой части случаев заболевание спровоцировано, причем иногда — событиями, которые могут вызывать у других лиц депрессию (например, тяжелой утратой).

Предрасполагающие жизненные события

У клиницистов очень часто создается впечатление, что события, непосредственно предшествующие депрессивному расстройству, действуют как «последняя капля» на человека, который уже в течение длительного периода подвергался воздействию неблагоприятных обстоятельств, — таких, например, как несчастливый брак, проблемы на работе, неудовлетворительные жилищные условия. Brown и Harris (1978) разделили предрасполагающие факторы на два типа. К первому типу относятся затяжные стрессовые ситуации, которые могут сами по себе вызывать депрессию, а также усугублять последствия краткосрочных жизненных событий. Вышеупомянутые авторы назвали такие факторы долгосрочными трудностями. Предрасполагающие факторы второго типа сами по себе не способны привести к развитию депрессии, их роль сводится к тому, что они усиливают действие краткосрочных жизненных событий. По отношению к подобным обстоятельствам обычно употребляют такой термин, как фактор уязвимости. Фактически между факторами этих двух типов нет резкой, четко очерченной границы. Так, многолетние неурядицы в супружеской жизни (долгосрочные трудности), вероятно, связаны с отсутствием доверительных отношений, а последнее Brown определяет как фактор уязвимости.

Brown и Harris при исследовании группы женщин, принадлежащих к рабочему классу и проживающих в Кэмберуэлле в Лондоне, обнаружили три обстоятельства, действующих как факторы уязвимости: необходимость заботиться о маленьких детях, отсутствие работы вне дома и отсутствие доверенного лица — человека, на которого можно положиться. Кроме того, оказалось, что уязвимость увеличивают определенные события, имевшие место в прошлом, а именно потеря матери из-за смерти или разлуки, происшедшая в возрасте до 11 лет.

При дальнейших исследованиях выводы о четырех перечисленных факторах не получили убедительной поддержки. Изучая сельское население на Гебридских островах, Brown смог достоверно подтвердить только один из своих четырех факторов, а именно фактор наличия в семье троих детей в возрасте до 14 лет (Brown, Prudo 1981). Что касается других исследований, то результаты одного из них (Campbell et al. 1983) подтверждают последнее наблюдение, но три исследования (Solomon, Bromet 1982; Costello 1982; Bebbington et al. 1984) не выявили фактов, свидетельствующих в его пользу. Большее признание получил другой фактор уязвимости — отсутствие лица, которому можно довериться (недостаток «интимности»); Brown и Harris (1986) ссылаются на восемь подтверждающих его исследований и упоминают о двух не подтверждающих. Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные не позволяют полностью принять интересную идею Brown о том, что определенные жизненные обстоятельства усиливают уязвимость. Хотя неоднократно сообщалось, что отсутствие близких отношений, по-видимому, усиливает уязвимость к депрессивному расстройству, эту информацию можно интерпретировать тремя способами. Во-первых, такие данные могут указывать на то, что если человек лишен всякой возможности кому-либо довериться, это делает его более уязвимым. Во-вторых, это может свидетельствовать о том, что в период депрессии у больного искажено восприятие степени близости, достигнутой до развития этого состояния. В-третьих, не исключено, что некой скрытой глубинной причиной обусловливается и то, что человеку трудно довериться другим, и его уязвимость по отношению к депрессии.

В последнее время центр внимания сместился с этих внешних факторов на внутрипсихический — низкую самооценку. Brown предположил, что действие факторов уязвимости частично реализуется через снижение самооценки, и, как подсказывает интуиция, этот момент, скорее всего, действительно должен иметь существенное значение. Однако самооценку трудно измерить, а ее роль в качестве предрасполагающего фактора пока не доказана результатами исследований.

Обзор данных, свидетельствующих в поддержку модели уязвимости и против этой теории, можно найти у Brown и Harris (1986) и Tennant (1985).

Влияние соматических заболеваний

Связи между соматическими заболеваниями и депрессивными расстройствами описаны в гл. 11. Здесь же следует отметить, что некоторые состояния заметно чаще других сопровождаются депрессией; к ним относятся, например, грипп, инфекционный мононуклеоз, паркинсонизм, определенные эндокринные нарушения. Считается, что после некоторых операций, особенно гистерэктомии и стерилизации, депрессивное расстройство также возникает чаще, чем это можно было бы объяснить случайным совпадением. Однако такие клинические впечатления не подтверждаются данными перспективных исследований (Gath et al. 1982а; Cooper et al. 1982). Вероятно, многие соматические заболевания могут действовать при провоцировании депрессивных расстройств как неспецифические стрессоры и только несколько из них — как специфические. Время от времени появляются сообщения о развитии мании в связи с соматическими заболеваниями (например, с опухолью головного мозга, вирусными инфекциями), лекарственной терапией (особенно при приеме стероидов) и хирургической операцией (см.: Krauthammer, Klerman 1978 — обзор данных). Однако на основании этих разноречивых сведений нельзя вывести никакого определенного заключения относительно этиологической роли перечисленных факторов.

Необходимо упомянуть здесь и о том, что послеродовой период (хотя роды и не являются заболеванием) связан с повышенным риском развития аффективного расстройства (см. соответствующий подраздел гл. 12).

ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ ТЕОРИИ ЭТИОЛОГИИ

Эти теории рассматривают психологические механизмы, посредством которых недавние и отдаленные по времени жизненные переживания могут приводить к депрессивным расстройствам. В литературе по данному вопросу, как правило, не проводится надлежащим образом разграничение между отдельным симптомом депрессии и синдромом депрессивного расстройства.

Психоанализ

Начало психоаналитической теории депрессии было положено статьей Abraham в 1911 году; дальнейшее развитие она получила в работе Фрейда «Печаль и меланхолия» (Freud 1917). Обратив внимание на сходство между проявлениями печали и симптомами депрессивных расстройств, Фрейд выдвинул предположение, что причины их могут быть сходными. Важно отметить следующее: Фрейд не считал, что у всех тяжелых депрессивных расстройств причина обязательно одна и та же. Так, он разъяснял, что некоторые расстройства «предполагают наличие скорее соматических, чем психогенных поражений», и указывал на то, что его идеи следует применять только по отношению к тем случаям, при которых «психогенная природа не подлежит сомнению» (1917, с. 243). Фрейд предположил, что подобно тому как печаль возникает вследствие потери, связанной со смертью, так и меланхолия развивается в результате потери, обусловленной другими причинами. Поскольку очевидно, что не каждый страдающий депрессией перенес реальную потерю, потребовалось постулировать потерю «некой абстракции», или внутреннего представления, или, по терминологии Фрейда, потерю «объекта».

Отметив, что депрессивные больные часто кажутся критически настроенными по отношению к себе, Фрейд предположил, что такое самообвинение в действительности является замаскированным обвинением по адресу кого-то другого — лица, к которому больной «питает привязанность». Другими словами, считалось, что депрессия возникает, когда человек одновременно испытывает и чувство любви, и враждебность (т. е. амбивалентность). Если же любимый «объект» утрачен, больной впадает в отчаяние; в то же время любые враждебные чувства, относящиеся к этому «объекту», перенаправляются на самого больного в форме самообвинения.

Наряду с этими механизмами реакции Фрейд выделял также предрасполагающие факторы. По его мнению, депрессивный больной регрессирует, возвращаясь к ранней ступени развития — оральной стадии, на которой сильны садистические чувства. Klein (1934) развила эту мысль, выдвинув предположение, что младенец должен обрести уверенность в том, что когда мать покидает его, она вернется, даже если он сердится. Эту гипотетическую стадию познания назвали «депрессивной позицией». Klein предположила, что у детей, которым не удалось успешно пройти эту стадию, более вероятно развитие депрессии во взрослой жизни.

В дальнейшем важные модификации теории Фрейда были представлены Bibring (1953) и Jacobson (1953). Они высказали гипотезу, что при депрессивных расстройствах ведущую роль играет утрата самоуважения, и, кроме того, предположили, что на самоуважении отражается не только опыт в оральной фазе, но также и неудачи на более поздних стадиях развития. Все же следует учитывать, что хотя низкая самооценка, безусловно, входит как один из компонентов в синдром депрессивного расстройства, однако четких данных относительно частоты ее встречаемости до начала заболевания пока нет. Не доказано также, что низкая самооценка чаще встречается среди тех, у кого впоследствии развиваются депрессивные расстройства, чем у тех, с кем этого не случается.

Согласно психодинамической теории, мания возникает как защита от депрессии; для большинства случаев данное объяснение нельзя признать убедительным.

Обзор психоаналитической литературы по депрессии можно найти у Mendelson (1982).

Наученная беспомощность

Это объяснение депрессивных расстройств основывается на экспериментальной работе с животными. Seligman (1975) первоначально предположил, что депрессия развивается, когда вознаграждение или наказание не имеют больше четкой зависимости от действий особи. Исследования показали, что у животных в особой экспериментальной ситуации, при которой они не могут контролировать стимулы, влекущие наказание, развивается поведенческий синдром, известный как «наученная беспомощность». Характерные признаки этого синдрома имеют определенное сходство с симптомами депрессивных расстройств у человека; особенно типично снижение произвольной активности и потребления пищи. Исходная гипотеза впоследствии была расширена утверждением, что депрессия наступает, когда «достижение наиболее желанных результатов представляется практически нереальным или же крайне нежелательный исход кажется весьма вероятным, причем индивидуум считает, что никакая реакция (с его стороны) не изменит этой вероятности» (Abrahamson et al. 1978, с. 68). Эта работа Abrahamson, Seligman и Teasdale (1978) привлекла довольно значительное внимание, — возможно, в большей степени благодаря своему названию («наученная беспомощность»), чем научным достоинствам.

Опыты на животных по разлучению

Предположение, что утрата любимого человека может быть причиной депрессивных расстройств, побудило к проведению многочисленных экспериментов на приматах в целях выяснения последствий разлуки. В большинстве случаев при таких экспериментах рассматривалось отделение детенышей от их матерей, значительно реже — разлучение взрослых приматов. Полученные при этом данные по существу не имеют безусловного отношения к человеку, поскольку у детей младшего возраста депрессивные расстройства могут так никогда и не возникнуть (см. гл. 20). Тем не менее подобные исследования представляют определенный интерес, углубляя понимание последствий разлуки человеческих младенцев с матерями. В особо тщательно проведенной серии экспериментов Hinde и его коллеги изучали последствия разлучения детеныша макаки-резуса с матерью (см.: Hinde 1977). Эти эксперименты подтвердили более ранние наблюдения, свидетельствующие о том, что разлука вызывает дистресс и у детеныша, и у матери. После начального периода призывов и поисков детеныш становится менее активным, меньше ест и пьет, уходит от контактов с другими обезьянами и внешним видом напоминает печальное человеческое существо. Hinde и его сотрудники установили, что такая реакция на разлуку зависит от многих других переменных факторов, включая «взаимоотношения» данной пары до разлуки.

По сравнению с последствиями отделения маленьких детенышей от их матерей, описанными выше, у обезьян пубертатного возраста, разлученных с группой их сверстников, не отмечалось выраженной стадии «отчаяния», вместо этого наблюдалось более активное исследовательское поведение (McKinney et al. 1972). Более того, когда пятилетних обезьян изымали из их семейных групп, реакция наблюдалась только тогда, когда их размещали поодиночке, и не проявлялась, если их поселяли с другими обезьянами, среди которых были и уже знакомые им особи (Suomi et al. 1975).

Таким образом, несмотря на то, что изучение последствий разлуки на приматах позволяет многое узнать, было бы неосторожно использовать полученные данные для поддержки той или иной этиологической теории депрессивных расстройств у человека.

Когнитивные теории

Большинство психиатров считают, что мрачные мысли депрессивных больных вторичны по отношению к первичному нарушению настроения. Однако Beck (1967) предположил, что это «депрессивное мышление» может быть первичным расстройством или по крайней мере мощным фактором, обостряющим и поддерживающим такое расстройство. Депрессивное мышление Beck подразделяет на три компонента. Первый компонент — это поток «негативных мыслей» (например: «я несостоятельна как мать»); второй — определенный сдвиг представлений, например, больной убежден, что человек только тогда может быть счастлив, когда он буквально всеми любим. Третий компонент — это ряд «когнитивных искажений», которые можно проиллюстрировать четырьмя примерами: «произвольное умозаключение» выражается в том, что выводы делаются без всяких на то оснований или даже вопреки наличию доказательств противного; при «избирательном абстрагировании» внимание фокусируется на какой-то детали, тогда как более существенные характеристики ситуации игнорируются; «сверхобобщение» характеризуется тем, что далеко идущие выводы делаются на основании единичного случая; «персонализация» проявляется в том, что человек склонен воспринимать внешние события как имеющие к нему непосредственное отношение, устанавливая между ними и своей персоной воображаемую связь каким-либо способом, не имеющим под собой реальных оснований.

Beck считает, что у тех, кто обычно привержен к такому образу мыслей, более вероятно развитие депрессии при столкновении с незначительными проблемами. Например, резкий отказ скорее вызовет депрессию у человека, который считает необходимым для себя быть всеми любимым, приходит к произвольному заключению, что отказ свидетельствует о неприязненном к нему отношении, концентрирует внимание на этом событии, невзирая на наличие многих фактов, свидетельствующих, напротив, о его популярности, и делает общие выводы на основании данного единичного случая. (На этом примере можно видеть, что разновидности искажения мышления не вполне четко отграничены друг от друга.)

До сих пор не доказано, что описанные механизмы присутствуют у человека до начала депрессивного расстройства или что они чаще встречаются среди тех, у кого впоследствии развивается депрессивное расстройство, чем среди тех, у кого оно не возникает.

БИОХИМИЧЕСКИЕ ТЕОРИИ

Моноаминовая гипотеза

Согласно этой гипотезе депрессивное расстройство является следствием аномалий в моноаминовой медиаторной системе в одном или нескольких участках головного мозга. На раннем этапе своего развития гипотеза предполагала нарушение синтеза моноаминов; согласно более поздним разработкам постулируются изменения как моноаминовых рецепторов, так и концентрации или оборота аминов (см., например, Garver, Davis 1979). В патогенез депрессии вовлечены три моноаминовых медиатора: 5-гидрокситриптамин (5-НТ) (серотонин), норадреналин и дофамин. Эта гипотеза была проверена путем изучения трех видов явлений: метаболизма нейротрансмиттеров у больных с аффективными расстройствами; воздействия предшественников и антагонистов моноаминов на измеримые показатели функции моноаминергических систем (как правило, нейроэндокринные показатели); фармакологических свойств, присущих антидепрессантам. Материал, полученный в результате исследований этих трех видов, рассматривается теперь в связи с указанными тремя трансмиттерами: 5-НТ, норадреналином и дофамином.

Предпринимались попытки получить косвенные данные относительно функции 5-НТ в деятельности мозга больных депрессией посредством исследования спинномозговой жидкости (СМЖ). В конечном итоге доказано снижение концентрации 5-оксииндолуксусной кислоты (5 — HIAA) — основного продукта метаболизма 5-НТ в головном мозге (см., например, Van Praag, Korf 1971). При прямой интерпретации этих данных следовал бы вывод, что функция 5-НТ в мозге также снижается. Однако подобная трактовка сопряжена с некоторыми сложностями. Во-первых, при получении СМЖ путем люмбальной пункции неясно, какая именно часть метаболитов 5-НТ образовалась в головном и какая — в спинном мозге. Во-вторых, изменения концентрации могут просто отражать изменения в выведении метаболитов из СМЖ. Такую возможность частично можно исключить, назначая большие дозы пробенецида, который препятствует транспорту метаболитов из СМЖ; результаты, полученные с применением этого метода, свидетельствуют против версии простого нарушения транспорта. Казалось бы, интерпретация должна также затрудняться в связи с обнаружением низкой или нормальной концентрации 5-НТ при мании, тогда как логично было бы ожидать в этом случае повышения данного показателя исходя из того, что мания противоположна депрессии. Однако существование смешанного аффективного расстройства (см.) свидетельствует о том, что такое первоначальное предположение является слишком упрощенным. Более серьезный довод, мешающий принять первоначальную гипотезу, заключается в том, что низкие концентрации 5-HIAA сохраняются и после клинического выздоровления (см.: Coppen 1972). Подобные данные могут указывать на то, что пониженную активность 5-НТ следует рассматривать как «отличительную черту» людей, склонных к развитию депрессивных расстройств, а не просто как «состояние», обнаруживаемое только во время приступов заболевания.

Проводились измерения концентрации 5-НТ в мозге больных депрессией, в большинстве случаев погибших в результате самоубийства. Хотя это и является более непосредственной проверкой моноаминовой гипотезы, результаты ее трудно интерпретировать по двум причинам. Во-первых, наблюдаемые изменения могли произойти после смерти; во-вторых, они могли быть вызваны еще при жизни, но не депрессивным расстройством, а иными факторами, например гипоксией или же лекарственными средствами, примененными в лечении либо принятыми для совершения самоубийства. Такими ограничениями можно объяснить то, что некоторые исследователи (например, Lloyd et al. 1974) сообщают о понижении концентрации 5-НТ в стволе мозга больных депрессией, тогда как другие (например, Cochran et al. 1976) об этом не упоминают. Недавно было установлено, что существует более одного вида рецепторов 5-НТ, и есть сообщения (см.: Mann et al. 1986) о том, что в коре лобной доли головного мозга у жертв суицида концентрация серотониновых рецепторов одного из типов — 5-НТ₂ — повышена (увеличение количества рецепторов может быть реакцией на уменьшение количества трансмиттеров).

Функциональную активность систем 5-НТ в головном мозге оценивают, вводя вещество, которое стимулирует функцию 5-НТ, и измеряя нейроэндокринную реакцию, контролируемую проводящими путями 5-НТ, — обычно выделение пролактина. Функция 5-НТ усиливается внутривенными вливаниями L-триптофана — предшественника 5-НТ — или оральными дозами фенфлурамина, который высвобождает 5-НТ и блокирует его обратный захват. Реакция пролактина на оба эти средства у депрессивных больных снижена (см.: Cowen, Anderson 1986; Heninger et al. 1984). Это дает основание предполагать снижение функции 5-НТ в том случае, если другие механизмы, вовлеченные в секрецию пролактина, работают нормально (что пока еще не полностью установлено).

Если при депрессивных расстройствах функция 5-НТ снижается, то L-триптофан должен обладать терапевтическим действием, а антидепрессанты — свойством повышать функцию 5-НТ. Как сообщают некоторые ученые (например, Coppen, Wood 1978), L-триптофан оказывает антидепрессивное действие, но этот эффект выражен не особенно сильно. Антидепрессанты влияют на функцию 5-НТ; собственно говоря, именно это открытие и легло в основу гипотезы о том, что 5-НТ играет важную роль в этиологии депрессивного расстройства. В то же время следует отметить, что воздействие это сложное: большинство подобных лекарств уменьшают количество мест связывания 5-НТ₂, а такой факт не вполне согласуется с гипотезой, что при депрессивных расстройствах функция 5-НТ понижена и потому антидепрессанты должны ее повышать, а не снижать. Однако когда животных подвергали повторным электрошокам таким образом, что это имитировало применение ЭСТ в лечении больных, в результате выявлялось увеличение количества мест связывания 5-НТ₂ (см.: Green, Goodwin 1986).

Следует сделать вывод, что свидетельства в пользу серотониновой гипотезы патогенеза депрессии отрывочны и противоречивы.

Каковы же доказательства нарушения норадренергической функции? Результаты исследований метаболита норадреналина 3-метокси-4-оксифенилэтиленгликоля (MHPG) в СМЖ больных депрессией противоречивы, но есть некоторые данные, указывающие на снижение уровня метаболита (см.: Van Praag 1982). При патологоанатомических исследованиях головного мозга измерения не выявили стойких отклонений в концентрации норадреналина (см.: Cooper et al. 1986). В качестве нейроэндокринного теста норадренергической функции использовалась реакция гормона роста на клонидин. Несколько исследований продемонстрировали пониженную реакцию у больных депрессией, что позволяет предположить наличие дефекта в постсиналтических норадренергических рецепторах (см.: Checkley et al. 1986). Антидепрессанты оказывают сложное воздействие на норадренергические рецепторы, а трициклические препараты обладают к тому же свойством тормозить обратный захват норадреналина пресинаптическими нейронами. Одним из эффектов, вызываемых этими антидепрессантами, является снижение числа бета-норадренергических мест связывания в коре головного мозга (то же наблюдается и при ЭСТ) — результат, который может быть первичным или же вторичным, связанным с компенсацией повышенного оборота норадреналина (см.: Green, Goodwin 1986). В целом оценить действие этих лекарств на норадренергические синапсы трудно. У здоровых добровольцев обнаружили некоторые свидетельства тому, что сначала трансмиссия усиливается (предположительно посредством торможения обратного захвата), а затем возвращается к норме, — вероятно, вследствие воздействия на постсинаптические рецепторы (Cowen, Anderson 1986). Если этот факт подтвердится, его будет трудно согласовать с идеей о том, что антидепрессанты действуют, усиливая пониженную при депрессивных заболеваниях норадренергическую функцию.

Данных, свидетельствующих о нарушении дофаминергической функции при депрессивных расстройствах, немного. Не доказано и соответствующее уменьшение концентрации в СМЖ основного метаболита дофамина — гомованильной кислоты (HVA); нет сообщений о выявлении при патологоанатомическом исследовании каких-либо значительных изменений концентрации дофамина в головном мозге больных депрессией. Нейроэндокринные тесты не обнаруживают сдвигов, которые дали бы основания предполагать нарушение дофаминергической функции, а тот факт, что предшественник дофамина — L-ДОФА (леводофа) — не обладает специфическим антидепрессивным действием, является общепризнанным.

Следует заключить, что нам все еще не удалось прийти к пониманию биохимических нарушений у больных депрессией; неясно также, каким образом их корректируют эффективные лекарства. В любом случае было бы неосторожно делать далеко идущие выводы относительно биохимической основы заболевания исходя из действия лекарственных средств. Антихолинергические препараты облегчают симптомы паркинсонизма, но лежащим в его основе нарушением является не повышенная холинергическая активность, а недостаточность дофаминергической функции. Этот пример напоминает о том, что медиаторные системы взаимодействуют в ЦНС и что моноаминовые гипотезы этиологии депрессивного расстройства базируются на значительном упрощении процессов, происходящих при синапсах в центральной нервной системе.

Эндокринные нарушения

В этиологии аффективных расстройств эндокринным нарушениям отводится важное место по трем причинам. Во-первых, некоторые нарушения эндокринной функции сопровождаются депрессивными расстройствами чаще, чем это можно было бы объяснить случайным совпадением, и, следовательно, возникает мысль о наличии причинной связи. Во-вторых, эндокринные изменения, обнаруживаемые при депрессивных расстройствах, дают основание предполагать нарушение гипоталамических центров, контролирующих эндокринную систему. В-третьих, эндокринные изменения регулируются гипоталамическими механизмами, которые, в свою очередь, частично контролируются моноаминергическими системами, и, значит, эндокринные изменения могут отражать нарушения моноаминергических систем. Эти три направления в исследованиях будут рассмотрены поочередно.

Синдром Кушинга иногда сопровождается депрессией или эйфорией, а болезнь Аддисона и гиперпаратиреоз — депрессией. Эндокринными изменениями, возможно, объясняется возникновение депрессивных расстройств в предменструальный период, во время менопаузы и после родов. Эти клинические связи рассматриваются далее в гл. 12. Здесь же необходимо только отметить, что ни одна из них до сих пор не привела к лучшему пониманию причин аффективного расстройства.

Была проделана большая исследовательская работа по изучению регуляции секреции кортизола при депрессивных расстройствах. Почти у половины больных, страдающих депрессивным расстройством в тяжелой или умеренной форме, количество кортизола в плазме крови увеличено. Несмотря на это, у них не выявлены клинические признаки избыточной выработки кортизола, — возможно, из-за уменьшения количества глюкокортикоидных рецепторов (Whalley et al. 1986). В любом случае избыточная продукция кортизола не является специфичной для больных депрессией, так как подобные изменения наблюдаются у больных с манией, не получающих медикаментозного лечения, и у больных шизофренией (Christie et al. 1986). Более важен тот факт, что у больных депрессией изменяется характер суточной секреции этого гормона. Повышенная секреция кортизола могла бы обусловливаться тем, что человек ощущает себя больным и это действует на него как стрессор; однако в данном случае подобное объяснение представляется маловероятным, поскольку стрессоры не изменяют характерного суточного ритма секреции.

Нарушение секреции кортизола у больных депрессией проявляется в том, что ее уровень остается высоким во второй половине дня и вечером, тогда как в норме в этот период происходит значительное снижение. Данные исследований также показывают, что у 20–40 % больных депрессией не наблюдается нормального подавления секреции кортизола после приема около полуночи сильного синтетического кортикостероида — дексаметазона. Однако не все больные с повышенным выделением кортизола невосприимчивы к действию дексаметазона. Указанные отклонения встречаются главным образом при депрессивных расстройствах с «биологическими» симптомами, но прослеживаются не во всех таких случаях; они, по-видимому, не связаны с каким-либо одним определенным клиническим признаком. Кроме того, отклонения при тесте дексаметазонового подавления выявляются не только при аффективных расстройствах, но и при мании, хронической шизофрении и деменции, о чем имеются соответствующие сообщения (см.: Braddock 1986).

Изучались и другие нейроэндокринные функции у больных депрессией. Реакции лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона на гонадотропный гормон обычно нормальны. Однако реакция пролактина и реакция тиреостимулирующего гормона (тиреотропина) на тиреотропинстимулирующий гормон ненормальны почти у половины больных депрессией — это соотношение колеблется в зависимости от обследуемой группы и используемых методов оценки (см.: Amsterdam et al. 1983).

Водно-солевой обмен