Литий

Литий

Соли лития стали использовать в медицине более ста лет назад, первоначально как средство для лечения подагры. В 1940-е годы их применяли в качестве заменителя поваренной соли у больных с сердечной недостаточностью, находящихся на бессолевой диете. Поскольку часто возникали токсические проявления, такая практика была отменена. Как лечебное средство при мании соли лития были впервые применены Cade в 1949 г. в Австралии. Использование карбоната лития для лечения и профилактики аффективных нарушений было введено в практику в результате работы Schou в Дании.

Чаще всего литий применяется для предупреждения приступов мании и депрессии. Он также употребляется для лечения острых эпизодов мании. Литий имеет и антидепрессивное действие, но оно менее выражено; во всяком случае, такое действие выражено не более, чем у трициклических антидепрессантов, которые к тому же не столь токсичны. Сообщалось также, что карбонат лития снижает предменструальное напряжение, но это не было достаточно убедительно подтверждено. Данные о терапевтическом эффекте лития при депрессивных состояниях анализировались в главе об аффективных расстройствах (см.).

В опытах на животных литий воздействует на ряд медиаторов и энзимов, хотя некоторые из этих эффектов наблюдались только при концентрациях лития, значительно превышающих применяемые для лечения людей. Неясно, какое из многих фармакологических действий ионов лития может объяснить их терапевтический эффект.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Литий быстро всасывается из кишечника и также быстро проникает в жидкую среду и ткани, замещая натрий и калий, противодействуя магнию и кальцию. Литий медленнее натрия выходит из клеток, из плазмы выделяется почками, частично задерживается в клетках и других частях организма. Следовательно, наблюдаются фаза быстрого выделения лития из плазмы почками и фаза более медленного удаления его из тканей всего организма. Литий, как и натрий, фильтруется и частично реабсорбируется в почках. Если проксимальные канальцы абсорбируют больше воды, то и абсорбция лития возрастает. Ввиду этого дегидратация вызывает увеличение концентрации лития в плазме. Поскольку при транспорте литий конкурирует с натрием, он больше реабсорбируется при снижении концентрации натрия. Тиазидовые диуретики повышают экскрецию натрия, не увеличивая экскреции лития; таким образом, они могут привести к токсическим концентрациям лития в крови.

ДОЗЫ И КОНЦЕНТРАЦИЯ В ПЛАЗМЕ

Ввиду того что терапевтическая и токсическая дозы лития очень близки, важно во время лечения периодически измерять концентрацию лития в крови. Впервые измерения проводят через 4–7 дней после начала применения лития, затем — еженедельно в течение трех недель и наконец (при условии, что достигнуто удовлетворительное стабильное состояние и содержание лития в крови) — один раз в шесть недель. После приема одиночной пероральной дозы уровень лития в плазме возрастает в два или три раза в течение четырех часов. Поэтому концентрацию лития измеряют не ранее чем через 12 часов после приема последней дозы, обычно перед утренней дозой, прием которой при необходимости может быть отложен на один или два часа. Важно следовать этому правилу, поскольку публикуемые данные о концентрациях лития относятся именно к результатам измерений через 12 часов после последней дозы, а не во время «пика» в течение четырех часов после ее приема. Если обнаруживается неожиданно высокая концентрация, необходимо установить, не принял ли больной случайно свою дозу лития перед взятием крови на анализ.

До последнего времени было принято считать, что для профилактики концентрация лития в плазме должна составлять 0,7–1,2 ммоль/л при измерении через 12 часов после приема очередной дозы. Однако Srinivasan и Hullin (1980) утверждают, что эти уровни концентрации неоправданно завышены. Они полагают, что для профилактики достаточна концентрация 0,5–0,8 ммоль/л[44], а более высокая концентрация необходима только при лечении острого приступа. Это мнение теперь принято многими. При лечении острой мании концентрация в плазме ниже 0,9 ммоль/л, очевидно, неэффективна; требуемая концентрация, по-видимому, должна достигать 0,9–1,4 ммоль/л (Prien et al. 1972). Серьезные токсические реакции возникают при концентрациях выше 2,0 ммоль/л, хотя ранние симптомы могут появиться в интервале 1,5–2,0 ммоль/л.

Хотя обычно концентрация измеряется через 12 часов после приема последней дозы, представляется наиболее вероятным, что нарушения, вызываемые литием, зависят от концентрации его в крови в период ее наибольшего повышения. Поэтому были созданы таблетки пролонгированного действия для уменьшения пика концентраций, однако скорее всего изменение концентрации во времени при приеме этих таблеток не отличается от наблюдаемого при приеме обычного карбоната лития (Srinivasan, Hullin 1980). Желательно назначать литий в два приема в день, а не в один: в этом случае пик концентраций менее высок. Исключение делается для тех пациентов, которые регулярно принимают лекарство один раз в день, а второй раз в тот же день принять его обычно забывают.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Некоторое увеличение диуреза, связанное с экскрецией натрия, развивается сразу после приема лекарства. Другими обычными побочными эффектами являются тремор рук, сухость во рту, металлический привкус во рту, ощущение мышечной слабости и утомляемость. Поздние эффекты заключаются в следующем. Вслед за начальным изменением диуреза, связанным с выделением натрия, у многих больных развивается нарушение концентрационной способности почек, что ведет к полиурии и полидипсии. У некоторых больных развивается синдром несахарного диабета (см. ниже). Полиурия может вызвать дегидратацию (с риском интоксикации литием, так что больным необходимо употреблять достаточное количество жидкости, чтобы компенсировать ее потери). Некоторые больные, особенно женщины, во время приема лития прибавляют в весе. Постоянный мелкий тремор, особенно рук, обычен, но если тремор крупный, то это дает основание предполагать повышение концентрации лития до токсических уровней. Большинство больных адаптируются к мелкому тремору; тем же, кто не может к нему привыкнуть, назначают пропранолол по 10 мг три раза в день, что обычно уменьшает тремор. Сообщалось об отдельных случаях частичного облысения при отсутствии гипотиреоза (Mortimer, Dawber 1984) и о ломкости волос у некоторых больных (McCreadie, Farmer 1985).

У 5 % больных, принимающих литий, наблюдается увеличение щитовидной железы. Железа уменьшается при приеме тироксина, несмотря на дальнейшее применение лития; полный возврат щитовидной железы к нормальным размерам определяется через месяц или два после прекращения приема лития (Schou et al. 1968). Литий влияет на функцию щитовидной железы; гипотиреоз развивается примерно у 20 % подвергающихся лечению литием женщин (Lindstedt et al. 1977), при этом компенсаторно растет секреция тиреостимулирующего гормона. Функцию щитовидной железы нужно проверять каждые шесть месяцев, с тем чтобы обнаружить эти изменения, однако периодические исследования не могут заменить постоянного наблюдения за клиническими проявлениями, особенно признаками сонливости и значительного прибавления в весе. В случае если гипотиреоз развивается, а необходимость приема лития все еще велика, следует присоединить тироксин.

Отмечаются также обратимые изменения на ЭКГ. Это может быть связано с замещением калия в миокарде литием, поскольку аналогичные изменения (с уплотнением T-волн и инверсией или расширением QRS) характерны для гипокалиемии. Другими нарушениями являются обратимый лейкоцитоз и (в редких случаях) папулезные или макулопапулезные высыпания. По некоторым сообщениям, длительное лечение литием может вести к остеопорозу у женщин, однако это не подтверждено убедительными данными.

Длительное воздействие на почки вызывает у некоторых больных определенные расстройства. В 10 % случаев наблюдается стойкое нарушение концентрационной функции почек, в незначительном количестве случаев развивается синдром нефрогенного несахарного диабета, вызванного противодействием лития эффекту антидиуретического гормона. Этот синдром не поддается воздействию антидиуретической терапии, но обычно проходит после прекращения применения препарата, хотя известны случаи стойкого синдрома (Simon et al. 1977). Были описаны структурные изменения в почках у животных, получавших токсические дозы лития (Radomski et al. 1950), но при значительно более высоких дозах, чем эквивалентные применяемым при лечении людей. Были также сообщения о поражениях почечных канальцев у пациентов, получавших длительное лечение (Herstbech et al. 1977). Частота патологических находок изменяется в зависимости от критериев, по которым отбирались больные для исследования. Среди больных с нарушениями функции почек у большинства наблюдались изменения в канальцах; среди остальных больных такие изменения были выявлены только у одного из шести (Bendz 1983). Сообщалось и о склерозе гломерул, но нарушения функции гломерул наблюдались редко. Glen et al. (1979) не обнаружили повышения уровня смертности вследствие поражения почек у 784 больных, принимавших литий в течение многих лет, и нет данных об уремии, безусловно вызванной литием (Anonymous 1984). Таким образом, нет оснований опасаться поражения почек (при условии, что до начала лечения их функция была нормальной) в случае, если концентрации лития не превышают 1,2 ммоль/л. Все же, учитывая современный уровень знаний, целесообразно проводить простые тесты функционального состояния почек каждые шесть месяцев (см. далее). Читателям, нуждающимся в более подробной информации о влиянии лития на почки, рекомендуется работа Myers et al. (1980).

У некоторых больных отмечается влияние лития на память. Они жалуются на ежедневно повторяющиеся пробелы в памяти, например забывчивость в отношении хорошо известных имен. Возможно, такие нарушения памяти вызваны скорее аффективными расстройствами, чем лекарством. Эти субъективные впечатления о нарушениях памяти не согласуются с результатами психологического тестирования в группах больных, принимающих литий и не получающих его (Smigman, Perris 1983). Однако у нормальных людей-добровольцев применение лития вызывало незначительные, но отчетливо определяемые нарушения памяти, ухудшение некоторых процессов переработки и усвоения информации (Glue et al. 1987).

ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Они зависят от дозы и проявляются в атаксии, нарушении координации движений конечностей, мышечных подергиваниях, смазанной речи и спутанности. Токсические эффекты требуют срочной медицинской помощи, поскольку возможно дальнейшее развитие токсической реакции, приводящее к коме, судорожным припадкам, а в конечном итоге к смерти. Если развиваются такие симптомы, необходимо сразу же прекратить применение лития и назначить усиленный прием жидкости с добавлением хлористого натрия для стимуляции осмотического диуреза. В тяжелых случаях может потребоваться почечный диализ. Литий быстро удаляется из организма, если функция почек не нарушена; поэтому у большинства пациентов наступает полное выздоровление; иногда возможен летальный исход. Однако сообщалось, что в некоторых случаях наблюдались стойкие неврологические поражения, несмотря на проводимый гемодиализ (von Hartitzsch et al. 1972).

Литий проникает через плаценту. Сообщалось о повышенном количестве аномалий развития у детей, матери которых получали литий в период беременности. По некоторым данным, отклонения наблюдаются в 7 % случаев, причем чаще всего поражается сердце ребенка (Kallen, Tandberg 1983). Поэтому необходимо избегать применения лития в первой трети беременности (Weinstein 1980). Литий проникает в грудное молоко в таком количестве, что его концентрация в плазме крови грудного ребенка достигает половины (или более) концентрации в крови матери. В таких случаях следует перевести младенца на искусственное вскармливание.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВАМИ

В ряде сообщений приводятся случаи серьезных токсических реакций у больных, которым литий назначался одновременно с большими дозами галоперидола для лечения острого приступа мании (Cohen, Cohen 1974; Loudon, Waring 1976). Эти реакции проявляются в оглушенности, треморе, признаках нарушения экстрапирамидных и мозжечковых функций. Из четырех случаев, описанных Cohen и Cohen, у двоих больных впоследствии сохранилась деменция, а еще у двоих — стойкая дискинезия. Другие исследователи не подтвердили этих данных в отношении больных, принимающих оба этих лекарства. Высказывалось предположение о том, что в случаях, описанных Cohen и Cohen, у больных был одновременно и энцефалит. Однако Loudon и Waring считают, что нужна особая осторожность при дозах галоперидола более 40 мг в день в сочетании с концентрацией лития выше 1 ммоль/л. Пока не будут получены дополнительные данные, представляется целесообразным следовать этой рекомендации.

Тиазидовые диуретики могут усиливать токсичность лития, поэтому их и не следует назначать одновременно с ним. Если пациент, получающий литий, нуждается в хирургическом лечении с применением миорелаксантов, следует предупредить анестезиолога о приеме лития, поскольку он может потенцировать действие миорелаксантов. При этом необходимо прекратить прием лития за 48–72 часа до операции (см.: Drugs and Therapeutics Bulletin 1981a; Havdala et al. 1979).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

К ним относятся почечная недостаточность или недавнее заболевание почек, сердечная недостаточность или недавно перенесенный инфаркт миокарда, хроническая диарея, способная вызвать изменения электролитного баланса. Желательно не назначать литий детям, а также (что уже объяснялось ранее) в начальном периоде беременности. Не следует прописывать его пациентам, которые вряд ли смогут соблюдать профилактические меры, необходимые для его безопасного употребления.

ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ТЕРАПИЮ ЛИТИЕМ

Важно тщательно соблюдать принятую схему лечения, поскольку терапевтические дозы лития воздействуют на щитовидную железу и почки, а превышение дозы оказывает токсическое действие. Предлагаемая здесь схема представляет один из нескольких разработанных в настоящее время подходов, которые могут в достаточной степени обеспечить безопасность. Успешное лечение требует внимания к деталям. Вот почему описываемые ниже меры изложены достаточно подробно.

Перед назначением лития следует провести соматическое обследование, включая измерение кровяного давления. Полезно также взвесить больного. В моче должны быть определены белок, сахар и произведен подсчет форменных элементов. Кровь исследуется на электролиты, мочевину, креатинин плазмы, гемоглобин, СОЭ с полным подсчетом клеточного состава крови. Если необходимо особенно тщательное обследование, следует определить креатининовый клиренс, причем обычно достаточны пробы за 18 часов. Необходимы также тесты на функцию щитовидной железы: Т₄ как отсеивающий тест с последующим Т₃-тестом, TSH (ТТГ) и FTI в зависимости от показаний (чтобы решить, какие тесты предпочтительны, целесообразно проконсультироваться с клиницистом или эндокринологом). Если потребуется, необходимо провести ЭКГ исследование, тест на беременность, определить клиренс лития.

Если по этим тестам противопоказаний к применению лития нет, нужно убедиться в том, что больной не употребляет тиазидовые диуретики. Затем необходимо дать подробные объяснения и рекомендации пациенту. Он должен знать, в чем проявляются ранние токсические эффекты при чрезмерно высоком уровне лития в крови и при каких обстоятельствах они наиболее вероятны (например, во время интеркуррентного гастроэнтерита, инфекции почек или вторичной дегидратации при лихорадке). Пациента следует предупредить, что при возникновении подобных явлений он должен прекратить прием лития и обратиться за советом к врачу. Обычно полезно привлекать к соответствующим беседам и других членов семьи. Часто целесообразно оставить письменные инструкции (написанные самим врачом или предлагаемые фармацевтическими фирмами). При проведении бесед необходимо соблюдать определенный баланс, чтобы не встревожить больного излишним подчеркиванием опасностей, связанных с приемом лития, и при этом не упустить никакой важной информации, необходимой пациенту для активного и сознательного участия в процессе лечения.

Начало лечения. Литий обычно назначается в виде углекислой соли. Лечение нужно начинать и продолжать, применяя препарат двумя дозами с промежутком в 12 часов. Единственным исключением могут быть случаи, когда пациент постоянно забывает принимать одну из доз, и тогда можно попробовать применять только вечернюю дозу. Если лекарство назначается с профилактической целью, начинать нужно с дозы в 750–1000 мг в день, разделив ее на два приема, при этом исследуя кровь на содержание лития каждую неделю и корректируя дозу до достижения необходимой концентрации. Для профилактики наиболее благоприятным уровнем является концентрация 0,4–0,8 ммоль/л (в пробе крови, взятой через 12 часов после последнего приема лекарства, как уже объяснялось); если эта концентрация не дает лечебного эффекта, необходимо достичь предварительно принятого более высокого уровня 0,7–1,2 ммоль/л. Следует помнить, что может потребоваться несколько месяцев, чтобы проявился полный эффект применения лития.

При продолжении лечения концентрацию лития в крови следует определять каждые шесть недель. Важно предусмотреть меры, которые напоминали бы пациенту и врачу о времени, когда необходимо проводить исследования. Если врач назначил литий нескольким больным, полезно придерживаться специального графика, составленного таким образом, чтобы было невозможно пропустить время исследования. Каждые шесть месяцев берут пробы крови для определения электролитов, мочевины, креатинина и проведения полного клинического анализа, а также исследуется функция щитовидной железы. Полученные результаты фиксируют в табличной форме в истории болезни, с тем чтобы данные последовательно проводимых исследований можно было легко сравнивать. Если в двух проведенных последовательно, с месячным интервалом, исследованиях функции щитовидной железы определяется развитие гипотиреоза, необходимо либо прекратить применение лития, либо назначить L-тироксин. Полиурия, вызывающая беспокойство больного, может быть основанием для того, чтобы сократить дозу, однако стойкая полиурия требует специального исследования почек, включающего определение их концентрационной способности. Стойкий лейкоцитоз встречается часто, но он, по-видимому, безвреден и быстро исчезает после окончания приема препарата.

Пока применяется литий, врач должен помнить о возможности редко встречающегося взаимодействия с галоперидолом (см. ранее). Необходимо также внимательно следить за токсическими эффектами, если используются и другие нейролептики или ЭСТ. Если какому-либо пациенту требуется проведение анестезии, анестезиолога следует предупредить о том, что больной получает литий: как уже отмечалось, имеются отдельные наблюдения о потенцировании литием действия миорелаксантов.

Литий обычно применяется по меньшей мере в течение года, но часто значительно дольше. Вопрос о необходимости продолжения терапии должен пересматриваться раз в год, причем следует обращать внимание даже на незначительные колебания настроения больного, поскольку в таких случаях отмена лекарства может привести к возобновлению болезни. В продлении лечения чаще всего нуждаются больные, у которых в течение короткого промежутка времени наблюдалось несколько приступов аффективного расстройства, а также пациенты, у которых расстройство было настолько тяжелым, что нужно избегать малейшего риска его возобновления. Некоторые больные принимают литий в течение 15 лет и более, но при этом каждые пять лет необходимо заново решать вопрос о продолжении лечения.

Если литий отменить внезапно, то у некоторых больных развиваются раздражительность и эмоциональная лабильность (King, Hullin 1983), а иногда возобновляется аффективное расстройство, чаще в виде мании, чем депрессии. Хотя частота таких реакций точно не установлена, отмена лития должна производиться постепенно, в течение нескольких недель.