Общие вопросы

We use cookies. Read the Privacy and Cookie Policy

Общие вопросы

ФАРМАКОКИНЕТИКА ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ

Прежде чем психотропные средства смогут оказать терапевтический эффект, они должны достичь мозга в адекватных количествах, а это зависит от их абсорбции, метаболизма, экскреции и проникновения через гематоэнцефалический барьер. Дадим краткий обзор этих процессов. Читатель, который никогда не изучал этого вопроса, может обратиться к монографии Goldstein et al. (1974).

Психотропные лекарства, вообще говоря, легко всасываются из кишечника, поскольку они липофильны и не сильно ионизированы при физиологическом уровне pH. Как и другие лекарства, они быстрее всасываются из пустого желудка и в меньших количествах абсорбируются у пациентов с усиленной перистальтикой кишечника, синдромом недостаточности всасывания или последствиями частичной гастрэктомии.

Большинство психотропных средств в печени подвергаются метаболизму, который начинается при прохождении лекарства через печень по портальной системе на пути от кишечника. Эта «первая фаза» метаболизма уменьшает количество действующего в организме препарата. Вот почему при введении лекарства, например хлорпромазина, через рот необходимы большие его дозы по сравнению с интрамускулярным введением. Степень такого метаболизма в печени у разных людей различна. На метаболизм влияют и другие лекарства, применяемые одновременно, поскольку они могут стимулировать действие энзимов в печени (например, барбитураты) или ингибировать его (например, ингибиторы моноаминоксидазы). Некоторые лекарства — к ним относится и хлорпромазин — сами стимулируют свой метаболизм, особенно при длительном применении. Не все лекарственные метаболиты неактивны. Так, хлорпромазин превращается в 7-оксидериват, который обладает терапевтическим действием, а также в сульфоксид, который неактивен. Поскольку хлорпромазин, диазепам и многие другие психотропные лекарства порождают множество метаболитов, измерение концентрации этих препаратов в плазме крови не дает достаточно оснований для оценки терапевтического эффекта.

Психотропные средства распределяются в плазме, причем большинство из них связываются с протеинами. В частности, диазепам, хлорпромазин и амитриптилин связаны почти на 95 %. Как высоколипофильные, они легко переходят из плазмы в мозг, а также проникают в жировые ткани, откуда высвобождаются медленно, в течение длительного времени после того, как пациент перестал принимать лекарство.

Большинство психотропных средств и их метаболитов выводятся из организма в основном почками. Если функция почек нарушена, выделение замедляется, поэтому необходимо назначать уменьшенную дозу лекарства. Для препаратов со щелочной или кислой реакцией почечная экскреция зависит от pH мочи. Например, амфетамин, который является слабой щелочью, выделяется быстрее, если моча имеет кислую, а не щелочную реакцию. Литий фильтруется пассивно и частично реабсорбируется по тому же механизму, что и натрий. Эти два иона конкурируют при абсорбции: реабсорбция лития усиливается при ослаблении реабсорбции натрия, и наоборот. Определенные фракции липофильных препаратов, в том числе хлорпромазина, частично выделяются с желчью и вторично попадают в кишечник, откуда также частично реабсорбируются. Таким образом, определенная часть лекарства повторно совершает путь между кишечником и печенью.

ИЗМЕРЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ЦИРКУЛИРУЮЩИХ ЛЕКАРСТВ

Под воздействием описанных механизмов концентрация в плазме лекарств, применяемых в стандартной дозе, у разных пациентов существенно колеблется. Десятикратные различия наблюдались при применении антидепрессанта нортриптилина. Поэтому можно было бы ожидать, что измерение концентрации циркулирующих лекарств в плазме поможет клиницисту подбирать дозы. Но в силу множества обстоятельств это бывает редко. Во-первых, потому, что соотношение между концентрацией в плазме и клиническим эффектом у разных людей различно. Во-вторых, психотропные лекарства связываются преимущественно с протеинами плазмы. Обычно измеряется общая концентрация лекарства, но более важна именно свободная фракция, а соотношение свободной и связанной фракций у разных пациентов совершенно различно. В-третьих, многие лекарства (как уже упоминалось) имеют метаболиты, одни из которых обладают терапевтическим действием, а другие — нет. Отдельные методы измерения концентрации слишком специфичны: определяется только сам препарат, а не его активные метаболиты; другие способы дают слишком общую картину (одновременно определяются все метаболиты — как активные, так и неактивные). Поэтому действительно полезны, да и то лишь для предупреждения токсических эффектов, только рутинные измерения концентрации в плазме простейшего психотропного средства — карбоната лития.

Альтернативой измерению концентрации лекарств в плазме может быть определение фармакологических свойств, ответственных за терапевтический эффект. Этот путь испробован при изучении нейролептиков — измерялась их блокирующая дофаминовые рецепторы активность. Эти методы остаются пока экспериментальными.

Концентрация лекарственных веществ в плазме крови изменяется в течение суток, повышаясь непосредственно после приема дозы и впоследствии снижаясь в темпе, который неодинаков для различных препаратов и для разных больных. Период времени, в течение которого происходит такое снижение после однократного приема лекарства, колеблется от нескольких часов для карбоната лития до нескольких недель для медленно выделяющихся из организма препаратов, в частности некоторых парентерально вводимых нейролептиков. Знание этих различий позволяет принять наиболее рациональное решение при подборе интервала между приемами доз.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Если одновременно вводятся два психотропных средства, то одно из них может либо усилить, либо затруднить действие другого. Их взаимное влияние может возникать вследствие изменений абсорбции, связывания с протеинами, метаболизма или экскреции. Возможно взаимодействие фармакодинамических процессов.

Для психотропных средств взаимодействие, обусловленное влиянием на абсорбцию, редко имеет какое-либо значение, хотя следует отметить замедление абсорбции хлорпромазина антацидами. Взаимодействия, вызванные связыванием с протеинами, встречаются редко, хотя метаболит трихлоруксусной кислоты может «оторвать» варфарин от альбумина. Взаимодействия, влияющие на метаболизм, весьма важны. Это, например, торможение метаболизма симпатомиметических аминов ингибиторами моноаминоксидазы и интенсификация метаболизма хлорпромазина и трициклических антидепрессантов барбитуратами, индуцирующими соответствующие энзимы. Взаимодействия, обусловленные влиянием на почечную экскрецию, наиболее важны для лития, выделение которого усиливается ацетазоламидом, аминофиллином и бикарбонатом натрия. Фармакодинамическое взаимодействие может быть представлено антагонизмом гуанетидина и трициклических антидепрессантов.

Как правило, отдельное лекарство может быть применено, чтобы вызвать ряд эффектов, наступающих при комбинации нескольких препаратов. Например, многие трициклические антидепрессанты обладают и анксиолитическими свойствами. Желательно по возможности избегать комбинаций психотропных лекарств. Если же такая комбинация нужна, важно учитывать возможные взаимодействия упомянутых лекарств.

ОТМЕНА ЛЕКАРСТВ

Многие психотропные лекарства в течение нескольких дней не оказывают своего полного эффекта. Например, антидепрессанты могут применяться до трех недель для достижения терапевтического эффекта. После отмены лекарств часто наблюдается длительный период, когда их действие продолжается. Что же касается некоторых препаратов, то приспособление отдельных тканей к их отмене требует времени, с чем и связаны клинические проявления синдрома абстиненции. Среди психотропных средств чаще всего такой эффект вызывают снотворные и анксиолитики. После отмены снотворных восстановительные процессы в клиническом плане сопровождаются нарушениями сна, а в физиологическом — увеличением фазы быстрых движений глаз (REM-сна). Такие явления развиваются, например, при отмене больших доз нитразепама. Отмена меньших доз вызывает только нарушения сна без изменения REM-фазы (Adam et al. 1976). Если же симптомы не оцениваются как следствие отмены лекарства, то они могут ошибочно интерпретироваться как непосредственное проявление нарушения сна, требующее дальнейшего применения снотворных. Симптомы абстиненции также возникают при резкой отмене бензодиазепинов, которые больной принимал в дневное время (см.).

ОБЩИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ К НАЗНАЧЕНИЮ ПСИХОТРОПНЫХ ЛЕКАРСТВ

Лучше применять достаточно известные лекарства с хорошо изученными терапевтическими и побочными эффектами. Клиницист должен хорошо знать небольшое количество лекарств, входящих в основные группы: два или три антидепрессанта, два-три нейролептика и т. п. Только в этом случае он может выбирать необходимую дозу, учитывая побочные эффекты. (Рекомендации к выбору лекарств можно найти в следующих частях этой главы.) Кроме того, хорошо известные лекарства обычно дешевле, чем новые препараты.

Выбрав лекарство, врач должен выписать его в необходимой дозе. Ни в коем случае нельзя заменять лекарство или добавлять другие без достаточно серьезных оснований. Вообще, если нет терапевтического эффекта от применения назначенного больному лекарства, то нет оснований рассчитывать, что другой препарат той же терапевтической группы окажется более эффективным (при условии, что первый применялся в адекватных количествах). В то же время, поскольку обычно главное препятствие при выборе адекватной дозы лекарства — это прежде всего вызываемые им побочные явления, иногда целесообразно заменить одно лекарство другим из этой же терапевтической группы с иной выраженностью побочных явлений, например один трициклический антидепрессант заменить другим, обладающим менее сильным холинолитическим эффектом.

Некоторые лекарства выпускаются в виде комбинации различных препаратов в одной таблетке, например трициклический антидепрессант в сочетании с небольшой дозой фенотиазинового нейролептика. Ценность таких комбинированных препаратов сомнительна. Если требуется применение двух лекарств, лучше назначать эти лекарства по отдельности, чтобы был возможен адекватный подбор доз каждого из препаратов.

При назначении лекарства необходимо определить его дозу, интервал между приемами доз и примерную длительность лечения. Дозы обычно применяемых лекарств будут приведены далее в этой главе. Дозы других лекарств можно найти в изданиях British national formulary или в иных соответствующих справочниках. В пределах диапазона терапевтических доз конкретная индивидуальная доза лекарства должна быть установлена с учетом тяжести симптомов, возраста и веса больного, а также других факторов, которые могут повлиять на метаболизм лекарства (например, других применяемых лекарств, болезни почек и др.).

Затем необходимо установить интервал между приемами лекарства. Психотропные средства часто применяются три раза в день, несмотря на то, что длительность их действия позволяет ограничиться двумя приемами без нежелательного снижения концентрации лекарства в крови в период между ними. Чем реже назначен прием лекарства, тем точнее амбулаторные больные будут выполнять назначение. В больнице же менее частое применение лекарств позволяет ухаживающему персоналу больше внимания уделять психологическим факторам лечения. Некоторые препараты, такие как анксиолитики, необходимы для немедленного эффекта в большей степени, чем для длительного действия. Поэтому их не следует давать через регулярные интервалы: целесообразно прибегать к ним лишь тогда, когда обычно у больного возникает ухудшение и ожидается наибольшая выраженность симптомов. Длительность лечения зависит от болезни, которую лечат; эти вопросы рассматривались в главах, посвященных клиническим синдромам.

Прежде чем впервые назначить больному лекарство, врач должен провести с ним беседу, разъяснив, какие эффекты могут возникнуть при первом приеме лекарства, например сонливость или сухость во рту, а также сообщить, сколько времени пройдет до появления терапевтических результатов и каковы будут их первые проявления (в частности, улучшение сна после начала применения трициклического антидепрессанта). Врач обязан перечислить сопутствующие лечению серьезные побочные эффекты, о которых больной должен немедленно сообщить ему (например, появление тремора после приема лития). Наконец, нужно указать, Как долго больному следует принимать назначенное лекарство. Для некоторых препаратов, таких как анксиолитики, эта информация должна предостеречь больного от слишком длительного применения лекарства. В других случаях, когда, например, применяются антидепрессанты, необходимо предостеречь больного от преждевременного прекращения приема лекарства.

СОГЛАСИЕ БОЛЬНОГО НА ЛЕЧЕНИЕ

Многие больные не принимают назначенные им лекарства. Проблема усложняется при лечении амбулаторных больных, но и в больницах некоторые пациенты находят способы не принимать лекарства, которые им выдает медперсонал.

Пациент, соглашаясь на прием того или иного лекарства, должен быть уверен в необходимости его употребления, освободиться от необоснованных опасений относительно вредности этого лекарства, а также знать, как его принимать. Каждое из этих условий нелегко выполнить при лечении психически больных. Так, многие больные шизофренией и тяжелой депрессией часто не признают себя больными, требующими лечения, а другие просто не желают вылечиться. Пациенты с бредовыми идеями могут не доверять врачу, а ипохондрические больные боятся побочных эффектов. Тревожные больные часто забывают прописанную дозу и частоту приема лекарств. Поэтому неудивительно, что многие психически больные не принимают лекарств так, как они им назначены. Важно, чтобы клиницист не упускал из виду эту проблему. Время, затраченное на разъяснение больному ошибочности его опасений, — это рационально использованное время, способствующее укреплению контакта врача с больным. (Подробный обзор по вопросу о согласии больного на лечение см. у Haynes et al. (1979).)

ПРАКТИКА НЕОПРАВДАННО ШИРОКОГО НАЗНАЧЕНИЯ ПАЦИЕНТАМ ПСИХОТРОПНЫХ ЛЕКАРСТВ

В последние 30 лет было создано много безопасных и эффективных препаратов для лечения психических заболеваний. К сожалению, их бесспорная эффективность при лечении тяжелых форм заболеваний привела к ненужному их назначению в легких случаях, когда выздоровление возможно и без применения медикаментов. Эти лекарства, как безопасные, назначают на длительное время вместо того, чтобы ограничиться более разумным кратковременным их применением. Эти проблемы в основном касаются использования лекарственных средств для лечения бессонницы, тревоги и депрессивного настроения. Все три симптома являются важным компонентом психических заболеваний, но в своих наиболее легких проявлениях они встречаются также в повседневной жизни практически здорового человека. Насколько распространенной практикой стало применение анксиолитических и антидепрессивных лекарств, установлено при учете всех назначений, сделанных в общей практике при лечении 40 тыс. пациентов (Skegg et al. 1977). Было обнаружено, что психотропные средства назначались значительно чаще, чем любые другие лекарства. Среди пациентов, зарегистрированных в соматическом отделении, почти 10 процентам мужчин и более чем 20 процентам женщин в течение года хотя бы один раз назначался психотропный препарат. Среди женщин в возрасте 45–49 лет не менее одной трети получали такое назначение.

Отметим, что, с одной стороны, тревожит излишнее употребление психотропных препаратов из-за непомерно широкого их назначения, а с другой — не меньшее беспокойство вызывает тот факт, что очень много назначаемых препаратов больные не принимают. Nicholson (1967) в течение шести дней собирал неиспользованные лекарства от 500 больных по месту их проживания. Он обнаружил 36 тыс. таблеток, в том числе около 5 тыс. успокаивающих средств и транквилизаторов, свыше 2 тыс. — снотворных и 750 таблеток антидепрессантов. Неиспользованные лекарства — угроза для детей и потенциальный источник для отравления как самого больного, так и других людей. Ввиду этого пациентам не следует давать больше лекарств, чем им требуется, и необходимо выяснять, использованы ли уже имеющиеся препараты, прежде чем выписывать новые.

НАЗНАЧЕНИЕ ПСИХОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ ОСОБЫМ ГРУППАМ ПАЦИЕНТОВ

Дети редко нуждаются в назначении лекарств по поводу психических нарушений. Если все же они в этом нуждаются, соответствующие дозы должны устанавливаться после ознакомления с новейшими рекомендациями современных справочных изданий (например, British national formulary). Лечение пожилых пациентов, которые нередко весьма чувствительны к побочным реакциям и у которых могут быть нарушения функций почек и печени, важно начинать с малых доз.

Особые проблемы возникают при назначении психотропных лекарств беременным ввиду риска тератогенеза. Этот риск, далеко не одинаковый для различных лекарственных препаратов, будет обсужден далее при описании действия лекарств. Здесь дадим только некоторые общие рекомендации. Анксиолитические и седативные препараты редко необходимы в начале беременности, обычно достаточно ограничиться психологическими методами лечения. Если же применение лекарств необходимо, следует учесть, что бензодиазепины, как установлено, не обладают тератогенным действием. Если необходимо употребление антидепрессантов, очевидно, лучше назначать давно применяемые препараты, такие как имипрамин и амитриптилин, которые, как установлено, также не обладают тератогенным действием. Никогда не следует применять лекарств, даже если они и признаны безопасными, которые только недавно введены в употребление. Очень редко имеет смысл назначать нейролептики в начале беременности. Но если пациентка их уже употребляет, необходимо сопоставить риск рецидива заболевания в случае, если препарат будет отменен, с риском его тератогенного действия и принять ответственное, взвешенное решение. В настоящее время нет данных о том, что эти лекарства повреждают плод, но, как уже отмечалось, степень неопределенности возрастает с назначением более новых лекарств и падает, когда применяются давно проверенные препараты. Поэтому разумно по возможности избегать употребления этих лекарств в первую треть беременности (Edlung, Craig 1984). Не следует начинать лечение карбонатом лития на ранних сроках беременности, но некоторые пациентки беременеют в период, когда они уже принимают это лекарство. Имеются данные о том, что употребление лития ведет к повреждениям плода, особенно поражая сердце (см.). Поэтому следует отменить прием этого лекарства, а для контроля аффективных нарушений назначить (если это необходимо) нейролептики или трициклические препараты, поскольку их применение менее рискованно. Принимающие литий в поздние сроки беременности должны по возможности прекратить его прием перед родами и в любом случае не принимать очередных доз во время родов. Необходимо часто измерять концентрацию лития в сыворотке крови и избегать применения диуретиков.

Ввиду того, что тератогенное действие новых психотропных препаратов с абсолютной точностью оценить нельзя, целесообразно по возможности избегать их применения в ранние периоды беременности. Следует рекомендовать женщинам детородного возраста, нуждающимся в приеме психотропных средств, пользоваться надежными методами контрацепции, с тем чтобы не забеременеть до тех пор, пока не отпадет необходимость применять эти лекарства.

Психотропные препараты нужно с большой осторожностью назначать женщинам, кормящим грудью. Диазепам и другие бензодиазепины легко переходят в молоко и могут вызывать заторможенность, сонливость и гипотонию у новорожденных. Нейролептики и антидепрессанты также, хотя и в меньшей степени, чем диазепам, проникают в молоко. Легко поступает в молоко карбонат лития, и концентрация препарата в сыворотке крови у новорожденных приближается к уровню его концентрации в крови матери, поэтому кормление грудью в таких случаях противопоказано. (См. обзор в «Drugs and Therapeutics Bulletin» (1983), а также у Loudon (1987).)

КАК ПОСТУПАТЬ, ЕСЛИ НЕТ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА

В первую очередь нужно установить, принимает ли больной лекарство в назначенной дозе. Пациент мог не понять данных ему инструкций или не соблюдать их, боясь, что полная доза повлечет за собой неблагоприятные эффекты. Некоторые пациенты опасаются, что при регулярном употреблении лекарства у них сформируется зависимость от него, другие могут избегать приема лекарства по иным причинам, в частности, шизофреники нередко не хотят лечиться, потому что не считают себя больными, а депрессивные больные — потому, что не верят в возможность облегчения. Если врач убедился, что лекарство применяется правильно, он должен выяснить, не принимает ли больной еще какие-либо лекарства (например, барбитураты), которые могут влиять на метаболизм психотропного препарата. Наконец, он должен еще раз убедиться в правильности диагноза и лечения, прежде чем принять решение о повышении дозы, если это необходимо.

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПСИХОТРОПНЫХ ЛЕКАРСТВ

После испытаний на животных новые лекарственные средства должны быть оценены в отношении их клинического применения. Лекарство следует употреблять с осторожностью и в дозах, достаточных для достижения терапевтического эффекта без побочных явлений. Необходимо провести контрольные клинические исследования, при которых препарат (при использовании двойного слепого метода) сравнивается с плацебо или с другим (стандартным) лекарством. Информацию о методах клинических испытаний можно найти в работе Harris и Fitzgerald (1970). В этом разделе рассматривается только несколько важных вопросов, о которых необходимо помнить, читая о результатах испытаний новых психотропных средств. Эти вопросы касаются отбора больных, методов лечения и оценки.

Больные

При оценке результатов клинических испытаний клиницист должен решить, насколько отобранные больные типичны для всей группы, в которой имеется данное нарушение (например, больные шизофренией представляют собой весьма разнообразную группу), и насколько они соответствуют тем пациентам, которых он намерен лечить (например, хронических шизофреников, подлежащих реабилитации). Процедура отбора больных частично описывается исследователями, но некоторые ее стороны отражаются недостаточно четко. Так, если клиническое испытание ограничено амбулаторными больными, необходимо установить, какие именно (по характеру своего заболевания) больные направлены местным общепрактикующим врачом в соответствующую клинику. Например, важно знать, направляют ли туда большинство больных депрессивными расстройствами или только тех, у кого не наблюдалось улучшения после применения антидепрессантов. В последнем случае речь будет идти о проводимом на базе больницы испытании с резистентными к терапии больными.

Важно найти ответ на следующие вопросы: как устанавливался диагноз и употреблялись ли для этого стандартные и общепринятые диагностические методы; сколько больных из общего числа первоначально направленных для испытания были отсеяны; сколько пациентов из включенных в группу испытуемых затем выбыли и были заменены другими? Требуется также решить еще одну проблему: каково было бы состояние больных без лечения? Этот вопрос особенно относится к тем случаям, когда делается заключение о результатах исследования, в котором не использовалось плацебо. Если у больных, которые применяли новые лекарства, улучшение было таким же, как и при лечении стандартным препаратом, можно полагать, что у больных, отобранных для исследования, наблюдался высокий уровень спонтанных ремиссий. В конце необходимо установить, были ли больные в сравниваемых группах отобраны на основе случайного распределения (т. е. без тенденциозного подбора. — Ред.).

Лечение

Первый вопрос касается дозировки, интервалов между дозами; нужно также выяснить, все ли больные получали одинаковое количество препарата и допускалось ли одновременно применение других лекарств. Важно решить, проводилось ли лечение достаточно длительное время. Почти все клинические испытания предусматривают меры для обеспечения того, чтобы ни пациенты, ни персонал не были информированы о терапии, получаемой каждым из больных («двойной слепой метод»). Идентичные таблетки не всегда позволяют достичь указанной цели, потому что побочные эффекты, такие как сухость во рту, тремор, постуральная гипотензия, могут дать ключ к идентификации одного или нескольких препаратов. Ввиду этого важно изучать частоту и характер побочных эффектов, о которых сообщают пациенты каждой группы.

Важно также знать, какие меры приняты для обеспечения того, чтобы больные принимали назначенные им лекарства. Эти меры включают в себя пересчитывание всех таблеток, остающихся после окончания каждого периода лечения; измерение уровня содержания лекарства в плазме крови; введение в таблетку маркера, такого как рибофлавин, который легко определяется в моче (легче, чем само лекарство).

Оценка

При выборе метода оценки для клинического испытания должен соблюдаться определенный баланс между требованиями точности и надежности, с одной стороны, и уместностью данной методики в клинической практике — с другой. Психологические тесты могут быть надежными и точными, но их обычно сложно применить в повседневной клинической практике для оценки результатов испытания. Психиатрические схемы для оценок менее надежны и точны, однако более удобны. Важно также решить, достаточно ли чувствительны используемые методы оценки в пределах изменений состояний, которые ожидаются во время испытания: так, методы оценки, применимые в случае тяжелых депрессий у пациентов, лечение которых проводится в больнице, могут не соответствовать состоянию больных с легкими формами депрессии в общей практике. Время проведения оценок также должно быть учтено. Например, были ли они начаты достаточно рано и продолжались ли достаточно долго. Наконец, должны быть рассмотрены и вопросы адекватности статистических методов. Если сообщается о наличии статистически значимых изменений, требуется решить, достаточно ли они велики для обоснования введения нового метода лечения.