Противоэпилептические средства

Противоэпилептические средства

Противоэпилептические препараты часто называют также антиконвульсантами, хотя это название не вполне адекватно, поскольку не все эпилептические припадки сопровождаются судорогами. Эти препараты применяются обычно в целях профилактики — отдельный припадок не лечится. Однако в случаях, когда судорожные припадки непрерывно продолжаются длительное время (status epilepticus) или часто повторяются с краткими перерывами (серии припадков), необходимо применение лекарств для прекращения припадков. Психиатр должен знать об этих лекарствах не только потому, что он может быть приглашен для лечения больных с эпилепсией, но и в связи с тем, что некоторые из таких препаратов провоцируют нарушения поведения.

ДОСТУПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Для лечения эпилепсии применяется большое количество соединений, которые обычно классифицируются в зависимости от их химической структуры. Это гидантоины, барбитураты, сукцинимиды, бензодиазепины, карбамазепин и вальпроат натрия. Однако химические различия малоинтересны для клинициста, которому гораздо более полезной представляется классификация лекарств по их эффективности при различных типах эпилепсии. Прежде чем дать такую классификацию, необходимо рассмотреть некоторые характеристики основных групп этих лекарств.

Гидантоины широко употребляются со времени введения фенитоина (дифенина) в лечебную практику в 1938 г. Это единственное средство, которое и теперь используется в общей практике.

Барбитураты, применяемые с 1912 г., до последнего времени были наиболее часто назначаемыми противоэпилептическими препаратами. Чаще всего для контроля судорожных расстройств применялись фенобарбитал и близкий к нему препарат примидон (гексамидин).

Другие соединения. Карбамазепин химически близок к трициклическим антидепрессантам, отличаясь от имипрамина только более короткой боковой цепочкой. Эта структура предполагает наличие также антидепрессивного действия лекарства (см.). Вальпроат натрия имеет отличную от строения других противоэпилептических средств структуру, являясь солью карбоновой кислоты с разветвленной цепочкой. Сультиам является производным сульфонамида.

ВЫБОР ЛЕКАРСТВА И ТИП ПРИПАДКА (табл.17.8)

При лечении эпилепсии выбор лекарства больше основывается на наличии или отсутствии побочных действий, чем на различиях в эффективности в отношении припадков. Для парциальных (иначе называемых фокальными) припадков (как сложных, так и простых) препаратом выбора является карбамазепин, в то время как основными альтернативными средствами могут быть дифенин или вальпроат натрия. Дифенин обладает узким диапазоном доз для контроля припадков и более, чем карбамазепин, способен вызывать побочные эффекты. При тонико-клонических генерализованных припадках выбирают прежде всего либо карбамазепин, либо вальпроат натрия. Для лечения абсансов наиболее эффективен вальпроат натрия, причем альтернативным средством может быть этосуксимид (суксилеп). До последнего времени миоклонические и атонические припадки плохо поддавались лечению противоэпилептическими средствами, однако некоторые из них теперь контролируются более новыми средствами — вальпроатом натрия или клоназепамом.

Препараты, применяемые при эпилептическом статусе

Препаратом первого выбора является диазепам, вводимый внутривенно. Необходимо иметь в виду возможность угнетения дыхания и венозного тромбофлебита. Как правило, при внутримышечном введении диазепам неэффективен при эпилептическом статусе, но его можно с достаточным эффектом вводить per rectum, особенно если трудно попасть в вену больного (Munthe-Kaas 1980). Если диазепам не дает нужного результата, следует применить внутривенное вливание хлорметиазола. В прошлом основным средством лечения был паральдегид; затем он почти вышел из употребления, однако сейчас к нему все чаще прибегают в случаях, когда диазепам не помогает. Паральдегид можно вводить внутримышечно, per rectum или внутривенно. Если используется шприц из пластика, лекарство следует вводить сразу же после его набора в шприц. Если же статус продолжается, несмотря на принятые меры, то можно попробовать дифенин при проведении ЭКГ — мониторинга (из-за опасности сердечной аритмии) или применить фенобарбитал, предварительно проконсультировавшись с невропатологом (кроме чрезвычайных случаев). Подробные инструкции в отношении подбора доз приведены в British паtional formulary и в соответствующих руководствах. Полезный обзор по вопросам лечения эпилептического статуса дан Rimmer и Richens (1988).

ФАРМАКОДИНАМИКА

Создается впечатление, что противоэпилептические средства не обладают общим фармакологическим действием, определяющим их терапевтический эффект. Возможно, они действуют различными путями и на разных стадиях развития судорожной активности. Например, фенобарбитал повышает порог судорожной готовности, в то время как дифенин, по-видимому, ограничивает распространение разряда. До тех пор пока не будут более глубоко изучены соответствующие механизмы, рассмотрение вопроса о фармакодинамике противоэпилептических средств не представляет практической ценности для клиницистов.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

В настоящее время используется так много различных противоэпилептических средств, что при любых обобщениях, касающихся их фармакодинамики, придется делать оговорки о тех или иных исключениях. Большинство этих лекарств хорошо всасываются, но дифенин, который не очень хорошо растворяется в воде и абсорбируется в разных количествах из различных препаратов, является исключением. Большинство противоэпилептических средств метаболизируются в печени и выделяются с мочой в виде связанных или свободных соединений. Многие из них обладают длительным действием. Поэтому они могут назначаться один или два раза в день при условии, что единичная доза не так велика, чтобы вызвать побочные явления, связанные с пиком содержания лекарства в плазме после приема. Карбамазепин является исключением и должен назначаться три раза в день большинству больных.

Как правило, полезно измерять концентрацию препарата в плазме, поскольку она не всегда однозначно связана с величиной принятой дозы. Хотя это можно делать при лечении большинством обычно применяемых лекарств, измерение концентрации наиболее необходимо при использовании дифенина, поскольку в этом случае соотношение между применяемой дозой и концентрацией в плазме особенно неустойчиво. Что касается любого лекарства, необходимо учитывать, сколько времени прошло между приемом последней дозы и моментом взятия пробы крови, поскольку иначе возникнут трудности при оценке и интерпретации результатов.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Все противоэпилептические средства потенциально вредны и должны употребляться достаточно осторожно. Ввиду того что побочные эффекты у разных препаратов различны, здесь может быть дан только общий обзор. Прежде чем назначить лекарство, необходимо тщательно изучить справочники, такие как British national formulary, или обзор Jeavons (1970).

Дифенин обладает множеством побочных действий. Он часто вызывает гипертрофию десен. Угри, гирсутизм, огрубление черт лица достаточно часты, поэтому необходимо осторожно относиться к его назначению. Со стороны нервной системы нередко развиваются мозжечковые симптомы (атаксия, дизартрия, нистагм), что указывает на передозировку; у детей интоксикация часто возникает без появления соответствующих симптомов, из-за чего ее нередко упускают из виду. Высокая концентрация в плазме (более 40 мг/мл) может вызвать острое органическое психическое расстройство. Согласно Glazer (1972), дифенин бывает причиной энцефалопатии, одним из проявлений которой может стать учащение припадков. Возможны гематологические нарушения: мегалобластическая анемия, связанная с дефицитом фолиевой кислоты, лейкопения, тромбоцитопения и агранулоцитоз. Может снизиться концентрация кальция в плазме. Reynolds (1968) предположил, что психические нарушения вследствие побочных эффектов дифенина обусловлены дефицитом фолиевой кислоты. Однако достаточно убедительных доказательств в пользу этой гипотезы нет (Richens 1976).

Карбамазепин дает меньше побочных явлений. Сонливость, атаксия и диплопия могут развиться при слишком высокой его концентрации в плазме; бывают также проявления идиосинкразии — эритематозные высыпания, задержка жидкости, гепатит, лейкопения или другие патологические изменения крови. Вальпроат натрия оказывает мало побочных действий; наиболее частыми из них являются потенцирование действия седативных препаратов, гастроинтестинальные расстройства (их можно предотвратить, принимая лекарство вместе с пищей или применяя вяжущие препараты) и ожирение. Изредка возникали тромбоцитопения, тремор, временное выпадение волос, серьезные нарушения функции печени. Предлагалось исследовать функцию печени до назначения лечения (Drugs and Therapeutics Bulletin 1981a), но это признается не всеми. Побочные эффекты фенобарбитала при лечении эпилепсии включают в себя сонливость, раздражительность, при высоких дозах — смазанную речь и атаксию. У детей часто наблюдаются гиперактивность или эмоциональные нарушения, ухудшается обучаемость, могут появиться кожные высыпания. По возможности следует избегать применения этого лекарства.

Дети, матери которых страдают эпилепсией, немного чаще имеют врожденные дефекты, включая заячью губу и незаращение неба (волчья пасть). Эти пороки развития обусловлены, возможно, применением антиконвульсантов во время беременности. Однако не исключено, что каким-либо неизвестным путем они связаны и с самой эпилепсией. Все это следует учитывать, сопоставляя с риском, связанным с отменой препарата в каждом конкретном случае.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВАМИ

При столь большом количестве различных противоэпилептических средств трудно сделать общие выводы о взаимодействии этих лекарств. Важно помнить, что именно метаболизм в печени, играющий большую роль в выведении их из организма, усиливается под влиянием некоторых соединений (особенно фенобарбитала, дифенина, гексамидина и карбамазепина). Сультиам замедляет метаболизм дифенина, фенобарбитала и гексамидина. Некоторые противоэпилептические препараты усиливают метаболизм других лекарств, в том числе пероральных противозачаточных средств (в таких случаях рекомендуется применять другие методы контрацепции). Подобное воздействие оказывается также на антидепрессанты, антикоагулянты, фолиевую кислоту, витамин D и стероиды; в таких случаях нередко приходится повышать дозу этих веществ. Поэтому если клиницист, применяющий противоэпилептические средства, недостаточно знаком с такими их эффектами, он должен обратиться к учебному пособию по клинической фармакологии. Эта рекомендация относится также и к применению карбамазепина для профилактики приступов аффективных расстройств (см.).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Противопоказаний немного, и они специфичны для каждого препарата. Врач, назначая лекарство, с действием которого недостаточно знаком, должен их внимательно оценить. Нужно особенно подчеркнуть, что применение фенобарбитала для лечения эпилепсии (особенно у детей и психически больных) ограничено, поскольку это часто ведет к нарушениям поведения. Больным, страдающим заболеваниями почек и печени, противоэпилептические средства следует назначать с осторожностью.

ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ, НУЖДАЮЩИХСЯ В ПРИЕМЕ ПРОТИВОЭПИДЕМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Психиатру чаще приходится продолжать уже проводимое лечение больных эпилепсией, чем начинать лечение больных с впервые установленным диагнозом. У некоторых больных эпилепсия и психические расстройства не взаимосвязаны, у других психопатологические симптомы вторичны по отношению к эпилепсии или проводимому противоэпилептическому лечению. Нарушения поведения при лечении чаще возникают в случае применения барбитуратов, а также при передозировке других противоэпилептических средств. Психиатр обычно продолжает лечение, назначенное до него врачом общей практики или невропатологом, и прежде чем внести какие-либо изменения, он должен обсудить этот вопрос с назначившим лечение врачом. Если психиатр назначает лечение в новом, первично диагностированном случае, он должен помнить, что лечение назначается на многие годы, потому целесообразны консультации со специалистом и семейным врачом. Лекарственное лечение не следует назначать по поводу единичного припадка (однако нужно провести необходимые исследования, чтобы установить его причину).

Оптимальной практикой является назначение только одного противоэпилептического лекарства и тщательный подбор его дозы. Внезапные изменения дозы небезопасны, поскольку это может вызвать эпилептический статус. Выбирают лекарство, о котором известно, что оно должно быть эффективным при той форме эпилепсии, которая наблюдается у данного больного (см. ранее). Если первый выбор не приводит к успеху, следует попытаться сделать второй, назначая также только один препарат. При широком выборе различных препаратов, доступных в настоящее время, лишь в редких случаях допустимо применять два препарата одновременно, и лишь в порядке исключения — более двух препаратов. В случае использования комбинации препаратов следует тщательно проанализировать возможность их взаимодействия. Особенно важно избегать таких комбинаций лекарств, как сультиам с дифенином (первый препарат может повысить концентрацию дифенина в плазме до токсического уровня); фенобарбитал с гексамидином (последний распадается до фенобарбитала); вальпроат натрия с лекарствами типа клоназепама, которые также обладают седативным эффектом. Кроме того, в каждом конкретном случае важно учитывать прием пациентом и других лекарств, применяемых для иных целей, и решить, могут ли они взаимодействовать с противоэпилептическими средствами.

В течение всего времени лечения необходимо внимательно следить за возможными побочными действиями употребляемого лекарства. В то же время врач должен удостовериться, что больной точно соблюдает назначенную схему приема лекарства. Нужно предупредить больного об опасности внезапного прекращения приема лекарства (частой причины развития эпилептического статуса). Если возникает необходимость замены одного лекарства другим, новое лекарство следует назначать так, чтобы постепенно достичь необходимой дозы. Только после этого можно отменить первое лекарство.

После установления эффективного режима лечения это лечение следует продолжать до тех пор, пока не будут полностью устранены припадки; период, в течение которого они отсутствуют, должен составлять не менее двух лет. Если же терапевтический эффект недостаточен, необходимо проверить концентрацию лекарства в плазме (слабый эффект лечения, возможно, связан либо с недостатком, либо с избытком лекарства); измерение концентрации проводится также при любых изменениях в неврологическом статусе и поведении больного или при других признаках лекарственной интоксикации. Если лекарство подлежит окончательной отмене, это можно делать только постепенно.

В Соединенном Королевстве больной эпилепсией имеет право вождения собственного автомобиля (но не общественного транспорта или тяжелых грузовиков) при условии, что в течение предшествующих двух лет у него не было припадков или в течение не менее чем трех лет такие припадки были только во время сна. Однако больные эпилепсией, у которых припадки можно контролировать только дозами лекарств, вызывающих сонливость, не должны водить машину. Если имеются сомнения, необходимо проконсультироваться со специалистов по лечению эпилепсии. Обзор по вопросам эпилепсии и вождения автотранспортных средств см. у O’Brien (1986).