Вклад научных дисциплин в изучение этиологии психических расстройств

We use cookies. Read the Privacy and Cookie Policy

Вклад научных дисциплин в изучение этиологии психических расстройств

Среди научных дисциплин, внесших свой вклад в познание этиологии психических расстройств, можно выделить такие основные группы: клинические исследования и эпидемиология; генетика, биохимия, фармакология, физиология и невропатология; экспериментальная психология, этология и психоанализ. В этом разделе обсуждается (по очереди) каждая из них; при этом ставятся следующие вопросы: в решении какой из проблем этиологии способна помочь данная дисциплина; каким образом вообще каждая дисциплина пытается найти соответствующее решение; связано ли с какими-то особыми трудностями применение ее методов к психическим расстройствам?

ОПИСАТЕЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Прежде чем предложить читателю обзор более сложных научных подходов к этиологии, обратим внимание на непреходящую ценность простых клинических исследований. На таких исследованиях была выстроена психиатрия. Например, положение о том, что шизофрения и аффективные расстройства должны, по всей вероятности, иметь самостоятельные причины, в конечном счете обусловливается тщательными описательными исследованиями и катамнестическими наблюдениями, проведенными предшествующими поколениями психиатров.

Здесь можно привести лишь два примера из ряда многочисленных клинических исследований, которые способствовали значительному продвижению на нелегком пути к знанию. Оба они взяты из британской литературы, но подобные примеры можно найти и в литературе континентальной Европы или Америки.

Любому, кто сомневается в ценности клинических описательных исследований, следует прочесть статью Aubrey Lewis о «меланхолии» (Lewis 1934). В данной работе описывается детальное исследование симптомов и признаков, выявленных на базе изучения 61 случая тяжелого депрессивного расстройства. На ее страницах представлен наиболее полный отчет из имеющихся в англоязычной специальной литературе этого профиля, причем он пока что остается непревзойденным. Это бесценный источник информации о клинических признаках депрессивных расстройств, нелеченных современными методами. Тщательные наблюдения Lewis привлекли внимание к неразрешенным проблемам, включая природу заторможенности, связь деперсонализации с аффективными изменениями, наличие маниакальных симптомов, а также обоснованность классификации депрессивных расстройств на реактивные и эндогенные. Ни одна из этих проблем до сих пор не решена полностью, но анализ Lewis был важен тем, что заострял на них внимание.

Второй пример — клиническое катамнестическое исследование Roth (1955). Психически больные пожилого возраста были распределены на основании их симптомов на пять диагностических групп: аффективное расстройство, поздняя парафрения, острое и подострое делириозное состояние, сенильная деменция и артериосклеротическая деменция. Было обнаружено, что течение болезни в этих группах различно. Спустя два года около двух третей пациентов с аффективными психозами выздоровели; примерно четыре пятых больных сенильной деменцией и почти столько же больных артериосклеротической деменцией умерли; свыше половины пациентов с парафренией были живы, но все еще пребывали в больнице; среди тех, кто в момент предшествующего обследования находился в остром состоянии спутанного сознания, 50 % выздоровели, остальные умерли. Эти данные подтвердили ценность первоначальных диагнозов и опровергли принятое ранее мнение, что аффективные и параноидные расстройства в преклонном возрасте являются частью единого дегенеративного расстройства, которое также может проявляться в форме деменции. Данное исследование наглядно демонстрирует, как тщательное клиническое изучение отдаленных результатов может внести ясность в спорные вопросы этиологии.

Хотя многие возможности изысканий такого рода уже исчерпаны, из этого не вытекает, что клинические исследования потеряли свое значение. Например, более современное клиническое исследование, описывающее синдром невротической булимии, имеет этиологическое значение (Russell 1979). Корректно проводимые клинические наблюдения, вероятно, сохранят за собой важное место в психиатрических исследованиях на протяжении многих грядущих лет.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Эпидемиология — это область науки, изучающая как распространение болезни в пространстве и времени среди населения, так и факторы, влияющие на это распространение. Она занимается заболеванием групп людей, а не отдельных лиц.

В психиатрии эпидемиология пытается ответить на три основные группы вопросов: каков уровень распространенности психического расстройства в данной группе риска; каковы клинические и социальные характерные признаки синдромов или форм поведения; какие факторы могут иметь значение в этиологии?

Изучение уровня распространенности может оказаться полезным для планирования деятельности психиатрических служб. Данные, получаемые при изучении синдромов, часто представляют ценность для клинической практики; например, эпидемиологические исследования показали, что риск самоубийства наиболее высок среди пожилых мужчин, обладающих определенными характерными особенностями, в частности ведущих одинокую жизнь, злоупотребляющих наркотиками или алкоголем, страдающих соматическим или психическим заболеванием и имеющих суицид в семейном анамнезе.

Предметом эпидемиологических исследований по этиологии могут быть предрасполагающие и преципитирующие факторы, а также социальные корреляты психического заболевания.

Роль такого предрасполагающего фактора, как наследственность, изучалась в процессе исследования семей, близнецов и усыновленных лиц, как будет описано далее в разделе, посвященном генетике. Другими примерами, связанными с этими факторами, являются влияние возраста матери на риск рождения ребенка с синдромом Дауна; психическое развитие недоношенных детей в более поздний период их жизни; психологические последствия утраты родителей в детском возрасте. Изучение преципитирующих факторов включает исследование жизненных событий, которое описывается в следующем разделе, где речь идет о социальных науках.

Социальным коррелятам психического расстройства было посвящено множество исследований. В Соединенных Штатах, например, Hollingshead и Redlich (1958) обнаружили, что шизофрения в одиннадцать раз чаще встречается в социальном классе V, чем в социальном классе I. Сами по себе эти сведения хотя и не проливают свет на этиологию, но наводят на мысль об изучении других факторов, связанных с социальным классом (например, плохие жилищные условия). Подобные данные побуждают также поднимать вопросы об интерпретации связей, в частности о том, перемещаются ли больные шизофренией в более низкие общественные классы по мере утраты трудоспособности или же они принадлежали к указанным классам еще до того, как началось заболевание?

Изучению роли места жительства было посвящено несколько эпидемиологических исследований. Как правило, высокие показатели по шизофрении обнаруживались среди населения районов с плохими жилищными условиями и в большой степени среди одиноких людей, тогда как высокие показатели по маниакально-депрессивному психозу и неврозам выявлены у сравнительно состоятельных обитателей более благополучных районов (см., например, Hare 1956b). Подобные результаты трудно интерпретировать, так как неясно, являются ли они прямым следствием влияния непосредственного окружения или же здесь сказываются другие факторы, такие как наследственность, методы воспитания детей, тип брачного союза либо тенденция к вытеснению психически больных под давлением обстоятельств в бедные кварталы.

Основным понятием в эпидемиологии является частота, или отношение количества случаев заболевания к численности людей в определенной популяции. Под случаями в данном контексте могут подразумеваться отдельные эпизоды заболевания или же люди, которые больны в настоящее время либо перенесли заболевание в прошлом. Частота может быть подсчитана на конкретный момент, т. е. заболеваемость на данный момент включает все выявленные случаи на данный период времени, или же на протяжении определенного интервала времени.

Используются, кроме того, такие понятия, как заболеваемость, которая основывается на оценке количества людей, бывших здоровыми в начале определенного периода, но заболевших в пределах этого отрезка времени; и вероятность заболевания на протяжении жизни, которая основывается на оценке количества людей, у которых можно ожидать развития определенного заболевания на протяжении всей их жизни. При когортных исследованиях группу людей наблюдают в течение определенного периода времени, чтобы установить появление или изменение соответствующих показателей при наличии или отсутствии предшествующего воздействия потенциально значимого фактора (например, рак легких и курение).

Три методических аспекта имеют особое значение в эпидемиологии: установление группы риска, диагностирование заболевания и выявление случаев заболевания. Очень важно с достаточной точностью определить группу риска. Она может охватывать все население, проживающее на ограниченной территории (например, в определенной стране, на острове или в микрорайоне); иногда же выделяется подгруппа по возрастному, половому или по другим потенциально важным определяющим признакам.

Диагностирование заболевания является центральной проблемой психиатрической эпидемиологии. Относительно несложно распознать такое состояние, как синдром Дауна, но до последнего времени трудно поддаются идентификации случаи аффективного расстройства или шизофрении. Крупным успехом на этом пути стала разработка стандартизированной методики для выявления, идентификации, определения частоты и классификации психических расстройств. В качестве примера можно привести Обследование статуса (Wing et al. 1974) и соответствующую компьютерную программу CATEGO. Такой стандартизированный опросник был использован, в частности, при Международном предварительном исследовании шизофрении (см.). Наряду с демонстрацией некоторых различий в диагностической практике психиатров разных стран (см.) данное исследование показало, что расстройства, отвечающие строгим критериям шизофрении, встречаются при широком разнообразии культур — открытие, которое должно быть объяснено любой теорией по этиологии этого состояния.

Для обнаружения случаев заболевания применяются два метода. Первый сводится к подсчету всех случаев, известных медицинским или другим организациям (заявленные случаи). По частоте госпитализаций («госпитализированная» заболеваемость) можно с достаточной достоверностью судить о частоте случаев «больших» психических заболеваний, но не о распространенности алкоголизма или фобий. Более того, на такой показатель, как «госпитализированная» заболеваемость, оказывают влияние многие внешние переменные факторы, в частности доступность больниц, зависящая от их количества и территориальной удаленности, позиция врачей по вопросу о стационарном лечении, принятый порядок госпитализации, закон, регулирующий применение принудительной госпитализации. Второй метод предусматривает поиски и заявленных, и незаявленных случаев в данном районе. Наилучшие результаты дает в подобных случаях двухэтапное обследование: сначала проводится предварительное скринирование с применением самооценочной анкеты, аналогичной Анкете общего здоровья (Goldberg 1972), для выявления потенциально возможных случаев заболевания; затем осуществляется подробное клиническое обследование потенциальных случаев с помощью стандартизированного психиатрического опросника.

СОЦИАЛЬНЫЕ НАУКИ

Многие понятия, используемые социологами, применимы и в психиатрии. Как было отмечено (см.), понятия социального класса и субкультуры оказались информативными при эпидемиологических исследованиях, в ходе которых обнаружено, что шизофрения более распространена в низших социальных классах. Понятия о «социальном клейме» и «навешивании ярлыков» вполне уместны при анализе процесса инвалидизации лиц с хроническими психическими заболеваниями, живущих в обществе, а воздействие стационарного лечения на пациента удалось глубже понять, рассматривая больницу как социальный институт, способный повлиять на поведение пребывающих в нем людей. Понятие социальных отклонений нашло применение при изучении делинквентного поведения подростков. И, наконец, понятие обусловленного болезнью поведения представляет определенную ценность при изучении психологических последствий соматического заболевания.

К сожалению, некоторые из этих потенциально полезных понятий были использованы некорректно, например в утверждении, что психическое заболевание — это не более чем ярлык для людей с социальными отклонениями (пресловутый «миф психического заболевания»). Данное обстоятельство указывает на очевидную необходимость подвергать социологические теории проверке посредством сбора соответствующих данных — так же, как проверяют любые другие теории.

Некоторые концепции социологии частично совпадают с концепциями социальной психологии; для примера можно назвать атрибутивную теорию (ее объектами являются интерпретация, т. е. истолкование людьми причин соответствующих событий своей жизни, и представления о самооценке). В таком важном разделе социологических исследований, как изучение жизненных событий (см. далее), применяются эпидемиологические методы.

Транскультуральные исследования

Исследования, проводимые в различных (по своим культурным традициям, укладу, уровню развития) обществах, привлекли внимание к важному моменту. Биологически детерминированные характерные признаки психического расстройства, как правило, сходны в различных культурах, тогда как психологически и социально детерминированные признаки чаще всего различаются между собой. Знание таких отклонений имеет большое значение для понимания этиологии психического расстройства у представителей иммигрантских групп. Таким образом, ядерные симптомы шизофрении присутствуют у больных из совершенно разных обществ (см.), но симптомы менее тяжелых форм тревожного расстройства и депрессивных расстройств у таких пациентов во многом не совпадают. Например, в Индии больные с тревожными расстройствами главным образом склонны жаловаться на соматические, а не на эмоциональные симптомы.

Изучение жизненных событий

Эпидемиологические методы используются в социальных исследованиях для изучения связей между заболеванием и определенными событиями в жизни пациента. Так, Wolff, изучая заболеваемость нескольких сотен человек на протяжении многих лет, пришел к заключению, что эпизоды заболевания тесно связаны по времени с изменениями в жизни индивидуума (см.: Wolff 1962). Rahe и его коллеги сделали попытку усовершенствовать весьма субъективную систему оценки, которую использовал Wolff (Rahe et al. 1967; Holmes, Rahe 1967). Они составили перечень типов возможных изменений образа жизни (например, перемены в работе, местожительстве, финансовом положении, семейных отношениях), включив в него 41 пункт, причем каждый тип оценивался в зависимости от его видимой тяжести; в частности, такому изменению, как утрата супруга, соответствовала оценка 100, а краткосрочному отпуску военнослужащего — 13.

Как показывают два последних примера, изменения могут быть желательными или нежелательными, а также непосредственно зависящими от данного лица или неподвластными ему.

При обследовании матросов, проходящих службу в Военно-морском флоте Соединенных Штатов, Rahe et al. (1970) обнаружили, что у лиц, имеющих наивысшие показатели в соответствии с перечнем жизненных изменений, чаще развивались различные заболевания. Такие данные наводят на мысль, что в период жизненных изменений риск возникновения заболевания выше, чем в период, не отмеченный какими-либо существенными событиями.

В дальнейших исследованиях обычно используется термин «жизненные события».

Ранее применявшиеся методы были модифицированы исследователями в пяти направлениях:

1) с целью свести к минимуму искажения, связанные с особенностями памяти, устанавливаются границы того периода времени, события которого нужно вспомнить;

2) прилагаются усилия для установления точного времени начала заболевания;

3) предпринимаются попытки исключить события, которые могут оказаться обусловленными заболеванием (например, потеря работы из-за плохого выполнения обязанностей);

4) события характеризуются с точки зрения их сущности (например, потери или угрозы), а также их тяжести;

5) сбор данных осуществляется посредством проведения полуформализованных собеседований и использования усовершенствованных оценочных (рейтинговых) методов.

Следующим шагом вперед — в значительной степени благодаря труду Brown и Harris (1978) — стала идея о том, что, не действуя в качестве стрессоров, одни обстоятельства способствуют повышению восприимчивости человека к негативному воздействию стрессовых жизненных событий, а другие могут защищать его. Например, считается, что женщина более уязвима в период, когда она ухаживает за маленьким ребенком, и более устойчива к стрессовым воздействиям, если у нее есть доверенное лицо, с которым можно поделиться своими проблемами.

Идея о защитных факторах используется для объяснения наблюдений, свидетельствующих о том, что некоторые люди не заболевают, даже испытывая тяжкие превратности судьбы, — вывод, особенно очевидный при изучении последствий, обусловленных воздействием неблагоприятных семейных факторов на детей (см.: Rutter 1985b). Однако существует два основных возражения по поводу идеи о наличии факторов уязвимости и защиты. Во-первых, если принять данные соответствующих исследований как достоверные, им можно дать и совершенно иное объяснение, например, сославшись на генетические или психологические различия между индивидуумами. Во-вторых, и сами данные исследований могут быть оспорены, причем на двух основаниях: техническом и концептуальном. Техническая сторона вопроса связана с достоверностью измерений и адекватностью применяемых статистических методик. С концептуальной точки зрения вызывает сомнения возможность провести резкое разграничение между факторами защиты и уязвимости, с одной стороны, и стрессорами — с другой. Так, надежный брак рассматривается как защитный фактор, а развод — как стрессорный. В настоящее время идея факторов защиты и уязвимости достаточно привлекательна, но все еще остается спорной (см., например, Tennant, Bebbington 1978; Paykel 1983).

Даже если признать достаточно достоверными результаты исследований влияния жизненных событий, значение их может быть не так велико, как кажется вначале. Например, в процессе одного исследования (Paykel et al. 1969) события, охватывающие утрату человека или его выбытие из непосредственного социального окружения обследуемого лица («события ухода»), были зарегистрированы у 25 % больных с депрессивными расстройствами, а в контрольной группе — только у 5 %. Эта разница была статистически значимой (р < 0,01) и представлялась впечатляющей, но Paykel (1978) усомнился в ее действительной значимости и выполнил следующие подсчеты.

Темп прироста количества случаев депрессивного расстройства точно не известен, но если принять его равным 2 % новых случаев на протяжении шестимесячного периода, то гипотетическое население численностью 10 000 человек даст 200 новых случаев. Исследование Paykel показало, что «события ухода» имели место и у 5 % лиц, не заболевших депрессивным расстройством; с учетом этого следует предположить, что среди гипотетического населения указанные события должны были бы испытать 490 из 9800 человек, не представленных среди новых случаев заболевания. Среди 200 новых случаев «события ухода» встретились бы у 25 % заболевших, т. е. у 50 человек. Таким образом, суммируя 490 и 50, можно получить общее число переживших «события ухода»; оно составило бы 540 человек, из которых только у 50 (менее чем у одного из десяти) развились бы депрессивные расстройства. Следовательно, большую долю отклонений, обусловливающих развитие депрессивного расстройства, следует отнести за счет каких-то иных факторов.

Дальнейшие исследования дали еще больше оснований для осторожности. Например, при изучении определенной группы людей Henderson et al. (1982) обнаружили, что антецедентный (имевший место в предыдущий период жизни) стресс объясняет лишь 4 % отклонений в количестве баллов по Анкете общего здоровья.

Миграция и психическое расстройство

Переезд в другую страну или даже в незнакомую часть той же самой страны является жизненным изменением, которое, как предполагается, может стать причиной психического расстройства. У иммигрантов выявлена большая частота психических расстройств, чем у сходных с ними людей, остающихся в родной стране. Например, в известном исследовании ?degaard (1932) отмечен более высокий коэффициент шизофрении среди живущих в Соединенных Штатах иммигрантов — уроженцев Норвегии, чем среди населения Норвегии. (Это исследование рассматривается также далее) Приведенные данные могут указывать на то, что миграция послужила причиной психического заболевания, но их можно объяснить и иначе. Так, не исключено, что мигрируют главным образом те, кому не удалось устроиться в своей родной стране из-за некоторых особенностей их личности, которые могут также предрасполагать к психическому расстройству.

Если в работе ?degaard мигранты сопоставлялись с их бывшими соотечественниками, остающимися на родине, то в других исследованиях мигрантов сравнивали с коренным населением страны, в которую они переселились. Результаты таких исследований еще труднее интерпретировать, поскольку бо?льшая частота психических расстройств у мигрантов может соответствовать вообще более высокому уровню данного показателя в их родной стране (т. е. у оставшихся дома картина та же, что и у переселившихся). Кроме того, возможно, что большая частота у мигрантов отражает не сам по себе факт миграции, а переход в более низкий социальный класс, например вследствие трудностей с устройством на работу. Как объяснялось выше, частота определенных психических расстройств выше у представителей более низкого общественного класса.

Следующая сложность связана с тем, что миграции разных групп могут обусловливаться разными мотивами. Например, европейцы переезжают в Америку, как правило, по экономическим причинам, в то время как вьетнамцы эмигрировали, спасаясь от войны.

Если принять во внимание все эти моменты, не кажется удивительным отсутствие прямой связи между миграцией и психическим расстройством (см.: Leff 1981 — обзор).

ГЕНЕТИКА

Генетические исследования посвящены изучению трех проблем: соотношения генетических факторов и факторов окружающей среды в этиологии; типа наследования расстройств, имеющих наследственную основу; механизмов наследования. В психиатрии удалось существенно продвинуться по первым двум направлениям, однако прогресс в исследовании третьей проблемы все еще незначителен.

Методы исследования в генетике делятся на три обширные группы: изучение популяции и семьи, цитогенетика и молекулярная генетика. Исследования популяции и семьи главным образом касаются оценки роли генетических факторов и типа наследования, тогда как цитогенетика и молекулярная генетика позволяют получать информацию о механизмах наследования. До настоящего времени генетическое исследование в психиатрии в основном опирается на методы популяционной генетики. Более подробную информацию по темам этого раздела можно найти у McGuffin (1984), Cloninger et al. (1985).

Роль генетических факторов

Методы популяционной генетики применяются для оценки риска заболевания в трех группах: семьи, близнецы и приемные дети. При исследованиях семейного риска определяют риск развития психического заболевания у родственников пораженного болезнью субъекта (которого в этом случае обычно обозначают как пробанда) и затем сравнивают полученный показатель с предполагаемым риском в общей популяции. При таких исследованиях требуется выборка, осуществляемая по строго определенным критериям. Более того, недостаточно только установить наличие психической патологии среди родственников на данный момент, потому что у определенной части популяции болезнь может развиться на более поздних этапах жизни. С учетом этого исследователи вносят соответствующую поправку, используя так называемый коэффициент ожидания (или риск заболевания).

Исследования семейного риска широко используются. Примеры будут приведены в главах об аффективных расстройствах (см.) и шизофрении (см.). Поскольку в этих исследованиях невозможно разграничить наследственность и влияние семейного окружения, они являются наименее удовлетворительным способом определения генетического вклада. Их польза заключается главным образом в том, что они указывают на необходимость проведения исследований других видов.

При исследованиях близнецов предпринимаются попытки разделить генетические и внешние влияния, сравнивая коэффициент конкордантности у однояйцовых, или монозиготных (М3), и двуяйцовых, или дизиготных (ДЗ), близнецов. Такие исследования решающим образом зависят от точного определения зиготности. Если у М3 близнецов конкордантность психического расстройства существенно выше, чем у ДЗ близнецов, то предполагается наличие значительного генетического компонента. Более точно оценить относительное значение наследственности и окружающей среды можно посредством сравнения М3 близнецов, выросших вместе, и М3 близнецов, разлученных еще в младенчестве и воспитанных порознь. Высокая конкордантность между М3 близнецами, выращенными по отдельности, является веским доказательством в пользу генетической этиологии. Примеры таких исследований можно найти в главе о шизофрении (см.).

Исследования приемных детей представляют собой еще один полезный метод разделения генетических влияний и влияний окружающей среды. Исследуются дети, которые с раннего младенчества воспитывались не родными, а приемными родителями. Здесь можно провести сравнение двух основных типов. Во-первых, целесообразно разделить адоптированных лиц на две группы в зависимости от того, страдали их биологические родители определенным психическим расстройством или нет, а затем сравнить частоту развития данного расстройства в этих группах. При наличии генетической причины показатель будет выше в первой группе. Во-вторых, в случае, когда психическое расстройство выявлено у приемных детей, можно сравнить его частоту у биологических и у приемных родителей. При наличии генетической причины коэффициент будет выше у первых. На результаты таких исследований может повлиять ряд косвенных факторов: причины, по которым был усыновлен ребенок, неслучайное распределение детей по социоэкономическому статусу, а также влияние приемных родителей на формирование трудного ребенка. Пример приводится в описании исследования шизофрении (см.).

Тип наследования

При оценке типа наследования применяются специальные статистические методы для проверки соответствия генеалогических или семейных данных альтернативным моделям наследования. Обычно рассматриваются четыре модели: модель единственного главного локуса, который может быть доминантным, рецессивным или сцепленным с полом, и смешанная модель, где гены действуют совместно. Попытки изучить таким образом психические расстройства привели в общем к сомнительным результатам, несмотря на значительный объем проведенных исследований, особенно шизофрении и аффективных расстройств.

Исследование сцеплений генов

При исследовании сцеплений ставится задача идентифицировать локус гена на хромосомах, изучая частоту совместного выделения его с геном-«маркером». Генетические маркеры — это легкоидентифицируемые признаки с известным единым способом наследственной передачи и с двумя или более общими аллелями (альтернативные гены). К ним относятся группы крови, антигены лейкоцитов человека (HLA) и определенные физиологические аномалии (например, цветовая слепота). Для того чтобы определить, до какой степени два гена «слипаются» вместе (вопреки закону Менделя о независимом расхождении генов в мейозе), изучают генеалогии больших семей. На основании полученных данных можно, применяя соответствующие математические методы, приблизительно оценить, насколько тесно генные локусы сцеплены на хромосоме. Неоднократно подобные методы исследований применялись и к психическим расстройствам, но выявить сцепление с маркером пока не удалось.

Исследования сцеплений дают наилучший эффект, если известен способ наследования расстройства и если оно обладает высокой пенетрантностью (т. е. почти у всех носителей соответствующего гена развивается данное расстройство). Ни шизофрения, ни аффективные расстройства не принадлежат к этому типу, и ценность исследований сцепления, по-видимому, ограничена. Пока что этот метод удалось успешно применить только к одному из расстройств, представляющих интерес для психиатров, а именно к хорее Гентингтона (см.) — состоянию, вызываемому доминантным геном с полной пенетрантностью (при условии, что объекты исследования наблюдаются до достаточного возраста). Как уже упоминалось, новейшие достижения в молекулярной генетике, вероятно, в значительной мере расширят возможности анализа сцеплений генов.

Цитогенетические исследования

Цитогенетические исследования посвящены идентификации структурных аномалий в хромосомах и изучению их связи с болезнью. В психиатрии наиболее важные примеры относятся к синдрому Дауна (монголизм). Существует два варианта этой патологии: при первом имеется дополнительная хромосома (трисомия); при втором количество хромосом нормально, но одна хромосома необычно велика, потому что к ней прикреплен сегмент другой хромосомы (транслокация) (см. подраздел об этиологии синдрома Дауна в гл.21). Другие примеры связаны с X- и Y-хромосомами. При синдроме Тернера вместо пары половых хромосом имеется только одна (Х0), тогда как при трех других синдромах присутствует еще одна добавочная — XXY (синдром Клайнфелтера), XXX и XYY.

Молекулярная генетика

Вероятно, достижения клеточной и молекулярной биологии внесут свой вклад в познание этиологии психических расстройств. Эти достижения основаны на новых методах исследования. Первое — это открытие так называемых рестрикцирующих эндонуклеаз — бактериальных энзимов, которые разрезают ДНК на фрагменты с определенными нуклеотидными последовательностями. Вторым достижением стала разработка методики репродуцирования фрагментов человеческой ДНК введением их в бактериальные плазмиды (небольшие кольцевые молекулы ДНК в бактериях) с последующим побуждением бактерий к репродуцированию. Методика такого рода используется для создания библиотек геномов, т. е. бактериальных культур, содержащих почти целиком человеческий геном. Третьим достижением является конструирование генных зондов, т. е. коротких одноцепочных последовательностей ДНК, либо на базе генома, либо скопированных с матричных РНК. Копии получают с помощью энзимов из онкогенных вирусов, меняющих последовательность, в которой РНК считывается с ДНК, на обратную. Можно, внедряя радиоактивные основания в короткие последовательности ДНК, обеспечить таким образом возможность идентификации последних, а поскольку нуклеотидные последовательности ДНК сцепляются с себе подобными, такой радиоактивный фрагмент может использоваться для поиска и служить меткой специфической основной последовательности нуклеотидов в смесях ДНК, разделяемых посредством электрофореза. Эта процедура называется генным картированием.

Описанные новые методики можно применять несколькими способами. Существует много безвредных изменений исходных последовательностей человеческой ДНК. Эти вариации могут либо приводить к возникновению новых мест для воздействия рестрикцирующих эндонуклеаз, либо удалять существующие. Изменяя места, в которых энзимы рассекают ДНК, вариации ведут к изменениям длины отсеченных фрагментов, поэтому такие безвредные вариации в исходной последовательности нуклеотидов называют полиморфизмом длины фрагментов, получаемых в результате рестрикции. Так как они разбросаны по всему человеческому геному, их удобно использовать в качестве маркеров для изучения сцеплений генов, а если бы удалось идентифицировать (по приблизительным оценкам) две-три сотни фрагментов, это позволило бы получить данные о сцеплении, соответствующем любому наследственному признаку, причем для этого не требовалось бы знать биохимическую основу данного признака (таким образом был локализован ген хореи Гентингтона). Применяя дополнительные технические процедуры, иногда можно выделить специфический ген, ответственный за патологическое состояние.

Технология рестрикцирующих энзимов, кроме того, открыла путь к определению хромосомных делений и перегруппировок, которые невозможно идентифицировать под микроскопом из-за их чрезвычайно малых размеров. Такие исследования дают возможность углубить знания о причинах психических дефектов.

Другой метод, который может оказаться особенно перспективным в психиатрии, — это выделение информационных РНК, которые представлены только в нервной системе. С их помощью можно идентифицировать не только продукты деятельности генов, но и сами эти гены — своего рода обратная генетика. Некоторые гены, ответственные за регулирующие функции в пределах нервной системы, уже клонированы и секвенсированы (т. е. последовательность нуклеотидов в них установлена), включая гены ацетилхолинового рецептора и натриевых каналов.

Генные зонды также используются для поисков вирусной ДНК в мозге больных с дегенеративными поражениями нервной системы, включая болезнь Альцгеймера.

Указанные методы сейчас пока еще неприменимы к полигенным расстройствам, и не исключено, что шизофрения относится именно к этому типу. Однако со временем, вероятно, появится возможность больше узнать об этих расстройствах благодаря использованию новых подходов. С их помощью будут идентифицированы «гены-кандидаты», т. е. гены, которые могут быть вовлечены в патологию мозгового обмена, характерную для данной болезни. Затем будет производиться поиск полиморфизмов длины рестрикционных фрагментов, которые ассоциируются с болезнью, а заключительным этапом станет изучение взаимосвязи между ними. Благодаря подобному методу уже получена информация о патологическом липидном обмене при поражении коронарных артерий. Другие разработки дают основания надеяться на дальнейшее пополнение знаний о контроле над развитием нервной системы и о причинах дефектов развития. Обстоятельный и глубокий обзор этой сложной и развивающейся области исследования читатель может найти у Weatherall (1986).

БИОХИМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Биохимические исследования могут быть направлены либо на причины болезни, либо на механизмы ее проявления. Методы биохимического исследования слишком многочисленны, чтобы их можно было более или менее полно представить на этих страницах; к тому же предполагается, что читатель обладает определенными знаниями по этому вопросу. Основная цель данного раздела заключается в том, чтобы рассмотреть некоторые проблемы, связанные с применением биохимических методов для исследования психических расстройств.

Первая проблема состоит в том, что живой человеческий мозг недоступен для детального биохимического исследования этически приемлемыми методами. Кроме того, так как большинство психических расстройств не приводят к смерти (не считая случаев самоубийства), в распоряжении исследователей не имеется достаточного количества материалов вскрытия, за исключением полученных после смерти людей преклонного возраста. Даже косвенные исследования сопряжены со значительными трудностями. Связь между концентрациями веществ в цереброспинальной жидкости поясничного отдела и концентрациями тех же веществ в головном мозге весьма неопределенна. В еще большей степени это относится к концентрациям в крови и тем более — в моче.

Вторая проблема обусловлена тем, что у животных не имеется явной параллели психическому расстройству человека. Предпринимаются попытки обнаружить модели поведения, наблюдаемые при психическом расстройстве, например, подвергая животных очень сильному стрессу, — но убедительных результатов получить не удалось. Как указывается в следующем разделе, наиболее плодотворными оказались те биохимические исследования на животных, которые связаны с фармакологическими экспериментами.

Третья проблема заключается в том, что даже в случаях, когда при психическом расстройстве обнаруживают биохимические изменения, трудно определить, являются ли они причиной болезни. Ведь подобные явления могли возникнуть вследствие изменений в питании или в деятельности, вторичных по отношению к расстройству, либо в результате воздействия фармакологических препаратов, применяемых при лечении, или стрессовых реакций на процедуру обследования. Более того, даже если биохимические изменения связаны с самим расстройством, они могут быть все-таки скорее его результатом, чем причиной.

Некоторые результаты биохимических исследований приводятся в последующих главах, особенно посвященных аффективным расстройствам и шизофрении. По этому вопросу будет дано несколько примеров, относящихся к различным видам исследований.

Аутопсические исследования головного мозга способны представить самые прямые доказательства наличия происшедших в нем химических изменений. К сожалению, интерпретация подобных данных затруднена, поскольку должно быть установлено, что изменения в концентрациях нейротрансмиттеров или энзимов не являются посмертными. Более того, так как психические расстройства не ведут непосредственно к смерти, окончательной ее причиной является другое состояние (часто это бронхопневмония или результаты передозировки препаратов), которое могло вызвать и наблюдаемые изменения в головном мозге. Даже если исключить такой вариант, все же останутся некоторые другие сомнения: возможно, что химические находки являются результатом скорее лечения, чем болезни. Например, у больных шизофренией было обнаружено повышение плотности дофаминовых рецепторов в nucleus accumbens и хвостатом ядре (Owen et al. 1978). Данное явление можно было бы интерпретировать в поддержку гипотезы о том, что шизофрения вызывается изменениями дофаминергических процессов в этих областях мозга. Однако оно может с той же вероятностью оказаться результатом длительного лечения антипсихотическими препаратами, которые блокируют дофаминовые рецепторы, что нередко приводит к компенсаторному росту их количества. Owen и его коллеги представили некоторые доказательства против этой альтернативы, продемонстрировав подобные изменения, имевшие место у двух больных, которые никогда не получали антипсихотических препаратов; но вопрос все еще не решен. В любом случае, если в конце концов возможно будет исключить влияние лечения, необходимо все же показать, что наблюдаемые изменения в рецепторах не являются всего лишь результатом действия компенсаторного механизма, направленного на сбалансирование первичного расстройства в другой нейротрансмиттерной системе.

Еще более серьезные проблемы возникают, когда делаются попытки вывести заключение об изменениях в головном мозге исходя из результатов исследований спинномозговой жидкости, крови и мочи. С научной точки зрения представляются обоснованными сомнения относительно того, отражают ли изменения в составе люмбарной спинномозговой жидкости изменения в головном мозге. Кроме того, имеются и этические ограничения, касающиеся тех ситуаций, когда можно получить спинномозговую жидкость у психически больных. Предпринимались остроумные попытки прийти к определенным выводам о биохимических процессах в мозге на основании исследований состава крови. Например, известно, что интенсивность синтеза мозгового 5-окситриптамина (5-НТ), или серотонина, зависит от концентрации триптофана в головном мозге и что последняя, в свою очередь, в большой степени определяется концентрацией несвязанного триптофана в плазме. Поэтому обнаружение пониженной концентрации свободного триптофана в плазме у больных депрессией интерпретируется как подтверждение гипотезы о том, что депрессивное расстройство не только характеризуется низкой концентрацией 5-НТ в определенных отделах головного мозга, но и может быть ее результатом. Последующая работа не дала убедительного подтверждения этих первоначальных находок (см.: Green, Costain 1979). Но даже если бы они и подтвердились, было бы все же рискованно выводить заключение о процессах в головном мозге исходя из такого косвенного доказательства.

Подлинные успехи сопутствовали дальнейшим исследованиям крови и мочи в области изучения не собственно психических заболеваний, а нарушений интеллектуального развития. Было идентифицировано определенное количество редких метаболических расстройств, связанных с серьезными формами умственной отсталости (самый известный пример — фенилкетонурия). При этих расстройствах метаболиты в крови и моче как раз и дают точное отражение биохимических процессов в головном мозге (см. гл. 21).

В последние годы стали доступными ранее не существовавшие методы изучения биохимических процессов в живом мозге, которые нашли применение в некоторых исследованиях психических расстройств. Сюда относятся спектроскопия ядерного магнитного резонанса (магнитнорезонансная томография — МРТ), компьютерная томография единичной эмиссии фотона (компьютерная аксиальная томография — КАТ) и позитрон-эмиссионная томография (ПЭТ). Эти методы быстро развиваются. В то время, когда пишутся эти строки (1988), МРТ позволяет получать информацию об энергетическом метаболизме в головном мозге, но возможности данной техники ограничены ее невысокой точностью по сравнению с ПЭТ. При изучении распределения в головном мозге веществ, меченных радиоактивными индикаторами, с успехом используется КАТ, а с помощью ПЭТ исследуют мозговой кровоток и метаболизм, используя короткоживущие изотопы кислорода. Кроме того, благодаря ПЭТ можно получать информацию о локализации рецепторов в головном мозге, применяя другие меченые лиганды. Например, метилспиперон, меченный 11С, использовался для изучения аффинитета дофаминовых рецепторов у больных шизофренией; при этом не было обнаружено никакой патологии, что, однако, могло быть следствием методологических проблем (Herold et al. 1985). Если бы удалось повысить чувствительность и расширить область действия этих методов, то они могли бы обеспечить неинвазивные способы изучения биохимических отклонений в живом мозге. В настоящее время их применение ограничено специальными исследовательскими центрами из-за высокой стоимости оборудования; это ограничение особенно относится к ПЭТ, которая требует доступа к циклотрону для создания необходимых короткоживущих изотопов. Дополнительную информацию заинтересованный читатель может найти у Trimble (1986).

ФАРМАКОЛОГИЯ

Изучение эффективного лечения болезни нередко проливает свет на ее этиологию. В психиатрии, где непосредственное исследование мозга связано с серьезными проблемами, особенно тщательно изучается действие эффективных психотропных препаратов, так как оно может указать на биохимические отклонения при болезни. Разумеется, такой подход должен применяться осмотрительно. Если эффективное лекарство блокирует определенную систему трансмиттеров, нельзя на этом основании делать вывод, что болезнь вызвана избытком данного трансмиттера. Это ясно видно на примере паркинсонизма: антихолинергические средства смягчают симптомы, но болезнь является следствием недостаточности дофаминергической трансмиссии, а не избытка холинергической.

Поскольку предполагается, что читатель знаком с общими методами нейрофармакологии, в данном разделе внимание будет сконцентрировано на специфических трудностях применения их в психиатрии. Существует две основные проблемы. Первая заключается в том, что психотропные препараты обладают, как правило, несколькими фармакологическими эффектами, и часто трудно решить, какое именно их свойство имеет отношение к терапевтическому действию. Например, хотя известно большое количество фармакологических эффектов карбоната лития, до сих пор не удалось установить, каким из них обусловлено его ярко выраженное действие на стабилизацию настроения больных с маниакально-депрессивным психозом.

Вторая трудность возникает из-за того, что терапевтическое действие многих психотропных препаратов развивается медленно, тогда как большинство фармакологических эффектов, идентифицируемых лабораторными методами, проявляется быстро. Например, предполагалось, что лечебное действие антидепрессантов зависит от торможения обратного захвата трансмиттера в пресинаптических нейронах. Однако торможение обратного захвата происходит быстро, тогда как терапевтический эффект обычно запаздывает примерно на две недели.

В последнее время эксперименты на животных сосредоточены на изучении изменений, происходящих в нейротрансмиттерных рецепторах головного мозга в процессе длительного лечения психотропными препаратами. Эти изменения представляют интерес, поскольку продолжительность их формирования сопоставима с периодом, в течение которого развивается терапевтическое действие. К тому же антидепрессанты, оказывающие разный фармакологический эффект при первоначальном приеме, могут после регулярного применения обнаружить сходное действие на нейротрансмиттерные рецепторы. Таким образом, оказывается, что отдаленные результаты лечения как антидепрессантами, так и электрошоком выражаются в одинаковых изменениях, возникающих в постсиналтических норадренергических рецепторах, — и эти изменения, возможно, являются важным промежуточным звеном в механизме антидепрессивного воздействия (см.: обзор Charney et al. 1981).